综述：GLP-1 受体激动剂：疼痛治疗领域的新曙光

研究人员针对多种疼痛疾病，探究 GLP-1 受体激动剂（GLP-1RAs）的治疗效果，发现其有潜力，为疼痛治疗提供新思路。

　　

GLP-1 受体激动剂：疼痛治疗领域的新曙光

在医学的广阔领域中，疼痛一直是困扰人类健康的一大难题。无论是日常的头痛脑热，还是慢性疾病引发的长期疼痛，都严重影响着人们的生活质量。传统的疼痛治疗方法在应对一些复杂疼痛时，效果往往不尽如人意，还可能伴随着各种副作用。而近年来，随着对人体生理机制研究的不断深入，一些具有创新性的治疗手段逐渐进入人们的视野，其中，胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂（GLP-1RAs）在疼痛治疗方面的潜力备受关注。

最初，GLP-1RAs 主要用于调节血糖水平和脂质代谢，是治疗 2 型糖尿病（T2DM）和肥胖症的有效药物。然而，越来越多的研究发现，它在疼痛管理方面似乎也有着独特的作用。为了深入探究 GLP-1RAs 在疼痛治疗领域的潜力，兰州大学基础医学院生理学研究所的研究人员展开了一项全面而深入的研究。这项研究成果发表在《The Journal of Headache and Pain》上，为疼痛治疗领域带来了新的希望和方向。

研究人员在开展此项研究时，运用了多种关键技术方法。在动物实验方面，构建了多种疼痛模型，如炎症性疼痛模型（包括福尔马林诱导疼痛、角叉菜胶诱导炎症等）、骨关节炎模型（如单碘乙酸钠诱导的小鼠骨关节炎模型）、内脏疼痛模型（如脂多糖诱导的内脏超敏反应模型）、神经性疼痛模型（如脊髓神经结扎模型）、糖尿病神经病变模型（如链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠模型）以及头痛模型（如硝酸甘油诱导的慢性偏头痛小鼠模型）等。通过这些模型，观察 GLP-1RAs 对不同类型疼痛的治疗效果。同时，利用分子生物学技术，如 RNA 测序分析、免疫组化、Western blot 等，深入探究其作用机制，明确相关信号通路及关键靶点的变化。

下面让我们详细看看研究人员都取得了哪些重要的研究结果：

1. 炎症性疼痛：在多项动物实验中，如小鼠福尔马林模型，研究人员发现 GLP-1 (7–36)、艾塞那肽（exenatide）等 GLP-1RAs 能显著减轻疼痛反应，且这种作用呈剂量依赖性。其机制主要是通过刺激脊髓组织和培养的原代小胶质细胞释放 β- 内啡肽，进而发挥镇痛效果。此外，非肽类 GLP-1R 激动剂如 WB4-24、天然产物来源的京尼平苷（geniposide）等也表现出良好的抗痛觉过敏作用。
2. 骨关节炎：在小鼠和大鼠的骨关节炎模型中，利拉鲁肽（liraglutide）等 GLP-1RAs 不仅能减轻疼痛，还具有抗炎和抗分解代谢的作用。它可以抑制炎症介质的分泌，促进巨噬细胞从促炎的 M1 表型向抗炎的 M2 表型转变，保护软骨细胞免受内质网应激和凋亡的影响。然而，在人体研究中，利拉鲁肽对膝骨关节炎疼痛的改善似乎主要源于体重减轻，而非直接的镇痛作用。但度拉鲁肽（dulaglutide）和司美格鲁肽（semaglutide）在临床试验中显示出对膝骨关节炎疼痛的缓解作用，且与体重减轻无关。
3. 内脏疼痛和肠易激综合征：研究发现，GLP-1R 在结肠黏膜神经纤维上有表达，且在肠易激综合征（IBS）患者中表达增加。在动物模型中，艾塞那肽（exendin-4）等 GLP-1RAs 可以调节肠道神经元功能、改善肠道屏障完整性，从而减轻内脏疼痛敏感性。在临床试验中，GLP-1 类似物 ROSE-010 对 IBS 患者的急性疼痛有快速有效的缓解作用，且女性患者的疼痛缓解效果优于男性。
4. 神经性疼痛：在脊髓神经结扎（SNL）等神经性疼痛模型中，艾塞那肽等 GLP-1RAs 可以通过激活 cAMP/PKA/p38β/CREB 和 IL-10/IL-10R-α/STAT3 信号通路，促进 IL-10 和 β- 内啡肽的表达，减轻神经炎症，改善疼痛相关行为和认知功能。此外，一些天然化合物如山栀苷甲酯（shanzhiside methylester，SM）和莫诺苷（morroniside）作为 GLP-1R 激动剂，也能有效减轻神经性疼痛。
5. 糖尿病周围神经病变：体外研究表明，利拉鲁肽和艾塞那肽等可以减轻氧化应激和细胞凋亡，改善线粒体功能。在动物实验中，这些 GLP-1RAs 能提高糖尿病大鼠的运动和感觉神经传导速度，减轻神经损伤，缓解疼痛症状。临床研究也证实，GLP-1RAs 可以改善糖尿病周围神经病变（DPN）患者的神经结构和功能，且这种改善与血糖控制无关。
6. 头痛：在硝酸甘油诱导的慢性偏头痛小鼠模型中，利拉鲁肽可以抑制三叉神经尾核（TNC）中疼痛相关标记物的上调，减少小胶质细胞的激活，从而缓解慢性偏头痛。此外，在颅内高压相关头痛的研究中，艾塞那肽等 GLP-1RAs 可以通过抑制脉络丛中 Na?和 K?依赖性腺苷三磷酸酶的活性，降低颅内压，减轻头痛症状。
7. 癌症疼痛：在大鼠骨癌疼痛模型中，鞘内注射艾塞那肽可以有效阻断骨癌诱导的机械性异常性疼痛，其机制与刺激脊髓微胶质细胞释放 β- 内啡肽有关。同时，口服藏药独一味（Lamiophlomis rotata）水提取物也能产生剂量依赖性的抗异常性疼痛作用。

综合上述研究结果，GLP-1RAs 在多种疼痛疾病的治疗中展现出了一定的潜力。然而，目前该研究仍存在一些局限性。大部分证据来自动物实验，临床验证相对较少，尤其是在癌症疼痛和神经性疼痛方面。在骨关节炎的治疗中，难以区分 GLP-1RAs 的直接镇痛效果和体重减轻带来的间接影响。此外，不同 GLP-1RAs 在治疗效果和机制上存在差异，且其长期安全性和耐受性也有待进一步研究。尽管如此，这项研究为疼痛治疗开辟了新的方向。随着后续研究的不断深入，有望开发出更安全、有效的疼痛治疗方案，为广大疼痛患者带来福音。未来，研究人员还需要开展更多的临床试验，明确 GLP-1RAs 的最佳治疗剂量、治疗方案以及与其他药物联合使用的效果，进一步探索其作用机制，为将 GLP-1RAs 广泛应用于临床疼痛治疗奠定坚实的基础。