MultiCycPermea：精准预测环肽通透性，开启智能药物设计新篇

为解决环肽膜通透性评估难题，日本筑波大学研究人员开展 MultiCycPermea 模型预测环肽通透性研究，该模型预测精度高且具可解释性，为环肽药物设计提供新路径。

　　在药物研发的奇妙世界里，环肽（cyclic peptide）宛如一颗潜力无限的 “新星”。它以高结合亲和力和低毒性的独特魅力，吸引着科研人员的目光，有望成为攻克那些传统药物难以触及的 “不可成药” 靶点的有力武器。想象一下，细胞就像一座坚固的城堡，细胞膜则是那道难以逾越的城墙，而环肽想要发挥药效，就必须成功穿越这层细胞膜，抵达细胞内部的靶点。然而现实却很残酷，由于自身结构的限制，环肽穿越细胞膜的过程困难重重。过去十年间，美国食品药品监督管理局（FDA）每年平均仅批准一种大环肽药物，其中能作用于细胞内靶点的更是凤毛麟角，如治疗淋巴瘤的罗米地辛（romidepsin），这无疑成为了大环肽药物在治疗领域广泛应用的巨大阻碍。

为了帮助环肽顺利 “攻破” 细胞膜这道难关，科研人员绞尽脑汁，想出了各种设计策略。比如通过 backbone N - 甲基化保护暴露的 NH 基团，让环肽在细胞膜内以 “封闭” 构象稳定存在；还有尝试酰胺 - 酯取代、改变侧链结构与主链形成分子内氢键等方法。但遗憾的是，环肽膜通透性的规律依旧神秘莫测，就像隐藏在重重迷雾之中，难以捉摸。

目前，评估环肽膜通透性的实验方法不仅耗时费力，就像一场漫长而艰辛的马拉松，而且现有的计算模型也存在诸多不足。早期的分子动力学模拟，计算效率低得像蜗牛爬行；基于机器学习的定量构效关系（QSPR）模型虽然崭露头角，但由于可用数据量少（仅有几十到几百个样本），其应用也受到了极大限制。尽管深度学习方法在环肽膜通透性预测领域有所尝试，但这些模型仍存在依赖大量数据、模态融合简单、评估方法单一等问题。

面对这些困境，日本筑波大学（University of Tsukuba）等机构的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的研究。他们提出了一种全新的深度学习模型 ——MultiCycPermea，旨在精准预测环肽的膜通透性。

在研究过程中，研究人员用到了多种关键技术方法。他们利用 Swin Transformer 架构构建环肽图像编码模块，从环肽的二维结构图像中提取特征；通过多个 transformer 层搭建环肽序列编码模块，对环肽的一维 SMILES 序列特征进行编码。这两个编码模块并非 “从零开始” 训练，而是借助小分子数据进行预训练，从而提升编码能力。此外，研究人员还设计了结构约束三元损失模块，基于环肽间的亚结构相似性构建知识图谱，实现对两种模态特征的精准对齐。为了全面评估模型性能，研究人员采用了三种数据划分方法：传统的随机划分（ID setting）、模拟测试集与训练集结构差异大的模拟分布外划分（OD setting），以及聚焦结构相似但膜通透性差异大的环肽对的通透性悬崖划分（Cliff setting）。

下面来看看研究的主要结果：

1. 模型性能卓越：在多个评估指标上，MultiCycPermea 均表现出色。在 CycPeptMPDB 数据集的 ID setting 下，与最新模型 Multi_CycGT 相比，MultiCycPermea 的均方误差（MSE）降低了约 44.83%（0.29 vs 0.16）；在 OD setting 和 Cliff setting 下，同样超越了其他基线模型，充分展示了其在不同数据场景下的强大预测能力。
2. 各组件至关重要：通过一系列消融实验，研究人员发现图像作为一种新的数据模态，与序列信息融合后能显著提升模型性能；基于小分子数据的预训练能增强编码器的编码能力，对模型性能提升效果显著；引入结构知识进行特征对齐，可进一步提高模型的预测准确性。
3. 可解释性强助力研究：利用 Grad - CAM 可视化技术，MultiCycPermea 能够揭示环肽亚结构与膜通透性之间的关系。例如，它能指出某些环肽难以渗透是因为芳香环数量的差异，而某些环肽易渗透则与侧链烷基化、N - 甲基化等修饰有关，为药物化学家提高环肽膜通透性提供了宝贵的思路。
4. 实际应用效果良好：将 MultiCycPermea 应用于实际的环肽设计工作中，它成功筛选出了约 80% 的低膜通透性环肽，在区分易渗透和难渗透环肽方面表现出色，能够为环肽合成实验中的膜通透性初步筛选提供有力支持。

研究结论表明，MultiCycPermea 为环肽膜通透性的预测提供了一种高效且准确的工具，为提高环肽膜通透性提供了有价值的见解，为人工智能辅助设计可穿透细胞膜的环肽开辟了新道路。不过研究也存在一定局限性，如环肽的表示依赖于 Lewis 结构，无法捕捉立体化学信息；现有图像分辨率对较大环肽的表示不够准确。但研究人员计划在未来从两个方向改进：引入在线学习机制，不断整合新的通透性数据；通过基于视频的表示整合立体化学信息，捕捉环肽的动态构象变化，进一步提升模型的适用性和准确性。

总的来说，这项研究成果意义非凡，它为环肽药物的研发带来了新的希望和方向，让我们在攻克 “不可成药” 靶点的道路上又迈出了坚实的一步。相信在未来，随着研究的不断深入和技术的持续进步，环肽药物必将在疾病治疗领域发挥更大的作用，为人类健康带来更多福祉。