FlaA N/C：防治放射性肺损伤的新希望

为解决放射性肺损伤（RILI）治疗难题，成都医学院的研究人员开展 FlaA N/C 对 RILI 作用的研究，发现其可减轻 RILI，为防治提供新方向。

　　

放射性肺损伤治疗困境催生新探索

在肿瘤治疗的战场上，放疗是对抗胸部肿瘤的重要武器，但它却有个 “致命弱点”—— 会对健康肺组织造成附带损伤，引发放射性肺损伤（Radiation-induced lung injury，RILI）。RILI 如同一个难缠的 “敌人”，约 14.6 - 37.2% 接受胸部肿瘤放疗的患者会被它 “盯上”，严重影响治疗效果和患者生活质量。目前，临床上缺乏安全有效的治疗策略和药物，现有的防护剂如氨磷汀，因给药途径受限、保护窗口窄和副作用大等问题，难以广泛应用。因此，寻找新的治疗方法迫在眉睫。

成都医学院的研究人员勇挑重担，开展了一项意义重大的研究。他们聚焦于一种名为鞭毛蛋白 A（Flagellin A）N/C 端相连的重组蛋白（FlaA N/C），试图揭开它在 RILI 治疗中的神秘面纱。最终，研究取得了令人瞩目的成果，为 RILI 的防治带来了新的希望。

多技术探寻 FlaA N/C 奥秘

为了深入研究 FlaA N/C 在 RILI 中的作用，研究人员采用了多种关键技术方法。他们构建了小鼠和细胞损伤模型，利用雄性 C57BL/6 小鼠、肺特异性 Nlrc4 基因敲除（KO）转基因（）和 Beclin1 单倍体不足（）小鼠，以及支气管上皮 BEAS-2B 细胞进行实验。通过组织学评估、细胞活力检测、细胞死亡检测、蛋白质免疫印迹（WB）、免疫荧光（IF）、免疫组化（IHC）、酶联免疫吸附测定（ELISA）、实时荧光定量聚合酶链反应（RT-qPCR）和透射电子显微镜（TEM）等技术，从多个层面检测相关指标，全面分析 FlaA N/C 的作用机制。

研究结果：FlaA N/C 的多重 “本领”

1. 保护支气管上皮细胞：研究人员建立辐射诱导的细胞损伤模型，用 FlaA N/C 预处理细胞 2 小时。结果发现，FlaA N/C 能剂量依赖性地减轻辐射对细胞活性、增殖的抑制，减少乳酸脱氢酶（LDH）释放和炎性细胞因子分泌，降低细胞死亡，保护支气管上皮细胞。
2. 减轻小鼠 RILI：在 RILI 小鼠模型中，FlaA N/C 同样表现出色。它能剂量依赖性地减轻辐射引起的肺部形态变化和细胞死亡，减少支气管肺泡灌洗液（BALF）中的蛋白质浓度和细胞总数，降低髓过氧化物酶（MPO）活性，有效降低 BALF 中白细胞介素 - 1β（IL-1β）、白细胞介素 - 6（IL-6）和肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）水平，保护小鼠免受 RILI 侵害。
3. 抑制细胞焦亡：细胞焦亡（Pyroptosis）是一种炎性细胞死亡方式，在 RILI 中起着关键作用。研究表明，FlaA N/C 可显著抑制辐射诱导的 BEAS-2B 细胞活性下降、LDH 释放和细胞死亡。在小鼠模型中，FlaA N/C 能减少辐射诱导的 caspase-1 活性增加，抑制 IL-1β 和 IL-18 的分泌，降低相关蛋白水平，通过抑制细胞焦亡减轻 RILI。
4. 激活炎性小体并诱导自噬：研究人员进一步探索 FlaA N/C 的作用机制，发现它能激活神经元凋亡抑制蛋白（NAIP）/ 含 CARD 结构域的 NLR 家族蛋白 4（NLRC4）/ 含半胱天冬酶募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白（ASC）炎性小体，并诱导自噬。FlaA N/C 通过其 D0 结构域激活 NAIP/NLRC4/ASC 炎性小体，使 Beclin 1 从与 NLRC4 的复合物中解离，激活自噬，促进炎性小体降解。
5. 关键结构域与蛋白的作用验证：构建 D0 结构域缺失的 FlaA N/C（ΔFlaA N/C）进行实验，发现其无法竞争结合 NLRC4，不能抑制辐射诱导的细胞死亡、LDH 释放以及 caspase-1、GSDMD 的激活和 IL-1β、IL-18 的分泌，证实 D0 结构域对 FlaA N/C 的功能至关重要。此外，通过构建小鼠和小鼠实验表明，Beclin 1 介导的自噬和 Nlrc4 基因对 FlaA N/C 抑制细胞焦亡和减轻 RILI 的作用不可或缺。

研究结论与意义：开启 RILI 治疗新篇章

这项研究通过体内外实验，充分证明了 FlaA N/C 对 RILI 具有显著的保护作用。其作用机制主要是通过促进 NAIP/NLRC4 炎性小体形成和自噬，抑制细胞焦亡。这一研究成果意义非凡，它揭示了 FlaA N/C 作为一种安全有效的抗 RILI 药物的新作用，为临床开发新型放射防护策略提供了重要的理论依据和潜在的治疗靶点。不过，研究也存在一些局限性，如未探究 FlaA N/C 对其他程序性细胞死亡机制的影响、未验证临床样本中辐射诱导的细胞焦亡等。但这也为后续研究指明了方向，期待未来能进一步深入探索，让 FlaA N/C 早日造福更多患者。研究成果发表于《Journal of Translational Medicine》，为该领域的研究添上了浓墨重彩的一笔，激励着更多科研人员在 RILI 治疗的道路上不断前行。