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为探究干细胞相关长链非编码 RNA（SRlncRNAs）对透明细胞肾细胞癌（ccRCC）预后的影响，北京大学肿瘤医院的研究人员开展相关研究。结果发现 6 个 SRlncRNAs 可构建预后特征模型，该模型在风险分层和指导治疗方面有重要意义。
在人体的微观世界里，癌症一直是威胁人类健康的 “恶魔”，透明细胞肾细胞癌（ccRCC）便是其中之一。它作为泌尿系统中常见的恶性肿瘤，具有异质性强的特点，就像一群 “狡黠” 的敌人，让治疗充满挑战。对于局限性 ccRCC 患者，手术是主要治疗手段；而晚期患者虽可借助免疫检查点抑制剂（ICIs）和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）改善预后，但死亡率仍然居高不下。目前，虽然有不少临床和病理因素被证实与 ccRCC 预后相关，也涌现出众多预后模型，可癌症的狡猾之处在于，它的 “干细胞” 特性 —— 一种能促使肿瘤复发、转移、抵抗辅助治疗的能力，对 ccRCC 预后的影响却一直迷雾重重。同时，长链非编码 RNA（lncRNAs）虽已被发现参与 ccRCC 的多种进程，但干细胞相关 lncRNA（SRlncRNAs）与 ccRCC 预后的关系依旧不明。在这样的背景下，迫切需要深入探索，为 ccRCC 的治疗和预后评估找到新的方向。
为了揭开这些谜团，北京大学肿瘤医院的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究。他们致力于探究 SRlncRNAs 在 ccRCC 中的作用，并开发出一种能预测 ccRCC 患者预后的特征模型，还搭建了网络计算器方便临床应用。这一研究成果为 ccRCC 的治疗和预后评估提供了全新的视角和有力的工具，对推动 ccRCC 的精准治疗意义重大。
研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。首先，从癌症基因组图谱（TCGA）和基因表达综合数据库（GEO）获取基因表达和临床数据，为后续分析提供丰富素材。通过计算 RNA 干细胞评分（RNAss）评估样本的干细胞特性，运用加权基因共表达网络分析（WGCNA）筛选 SRlncRNAs 和干细胞相关 mRNA（SRmRNAs）。利用多种机器学习算法构建预后特征模型，并借助单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）、体内外实验等技术对模型进行验证和深入研究。
下面来具体看看研究结果。在 SRlncRNAs 和 SRmRNAs 的筛选方面，研究人员通过 WGCNA 方法，确定了与 RNAss 高度相关的模块，从中筛选出 452 个 SRlncRNAs 和 1005 个 SRmRNAs。随后对 SRmRNAs 进行富集分析，发现差异表达基因（DEGs）主要富集在神经发生的正向调节、核染色质组织等生物学过程，以及 Epstein-Barr 病毒感染、转录失调等信号通路。
接着构建并验证 SRlncRNA 特征模型。研究人员利用 101 种算法组合和留一法交叉验证（LOOCV）构建模型，发现 LASSO 回归结合逐步 Cox 回归的模型预测能力最佳，其平均 C 指数达到 0.716。该模型包含 6 个 SRlncRNAs，风险评分高于中位数的患者预后较差。在 TCGA 和 GSE29609 队列中的验证结果显示，该模型预测 1、3、5 年生存率的 AUC 值表现出色，且优于许多已发表的模型。
功能分析进一步揭示了高低风险组的差异。基因集富集分析（GSEA）表明，高风险组在 α- 亚麻酸代谢、细胞因子受体相互作用等通路富集，低风险组则在原发性免疫缺陷、前列腺癌等通路富集。免疫浸润分析显示，高低风险组的免疫细胞浸润和免疫功能存在显著差异，高风险组对免疫治疗的响应更好。药物敏感性分析发现，高低风险组对不同药物的敏感性不同，并筛选出 7 种潜在治疗药物。
突变状态分析发现，TCGA-KIRC 队列中常见的突变基因有 VHL、PBRM1 等。高风险组的 BAP1 和 SETD2 突变频率更高，肿瘤突变负荷（TMB）也显著高于低风险组。研究人员还构建了预后预测模型，将临床病理特征与 SRlncRNA 特征相结合，提高了预测准确性，并开发了网络计算器方便临床使用。
单细胞和空间测序分析显示，scRNA-seq 分析发现 EMX2OS 和 LINC00944 在恶性细胞和上皮细胞中的表达存在差异，且与细胞发育轨迹相关；空间转录组测序表明这两种 lncRNA 在肿瘤和正常组织边界的表达分布不均。
最后在细胞实验中，研究人员对 EMX2OS 和 LINC00944 进行深入研究。RT-qPCR 实验表明，LINC00944 在肾癌细胞系和组织中上调，EMX2OS 则下调，且二者均与预后相关。体外实验显示，敲低 EMX2OS 促进 ccRCC 细胞增殖、迁移和侵袭，抑制凋亡；敲低 LINC00944 则起到相反作用。体内实验进一步证实，敲低 EMX2OS 促进肿瘤生长和转移，敲低 LINC00944 抑制肿瘤生长和转移。
在研究结论和讨论部分，研究人员成功构建了用于预测 ccRCC 预后的 SRlncRNA 特征模型，该模型在风险分层和指导个性化治疗方面展现出巨大潜力。同时，研究还揭示了 SRlncRNAs 在 ccRCC 发生发展中的重要作用，为深入理解 ccRCC 的发病机制提供了新线索。不过，研究也存在一些局限性，如模型构建仅基于生物信息学方法，存在潜在偏差；验证队列样本量较小；分析多依赖回顾性队列等。尽管如此，这一研究成果依然为 ccRCC 的研究和治疗开辟了新道路，后续研究可在此基础上进一步深入探索，有望为 ccRCC 患者带来更多的治疗希望。
