非小细胞肺癌免疫治疗新突破：KRAS 与 LRP1B 联合标志物引领精准医疗

为了更好地预测非小细胞肺癌患者的免疫检查点阻断治疗效果，瑞典哥德堡大学研究人员开展了相关基因变异分析研究，发现 KRAS 和 LRP1B 联合变异可预测 ICB 治疗效果，有助于精准医疗。

　　

在肺癌的大家族中，非小细胞肺癌（NSCLC）占据了大部分 。随着医学技术的飞速发展，精准医疗的理念逐渐深入人心，通过识别肿瘤中的特定分子变异来指导个性化治疗，成为了攻克 NSCLC 的关键钥匙。然而，目前针对 NSCLC 的免疫检查点阻断（ICB）治疗却遭遇了困境。

虽然 ICB 为部分患者带来了新的希望，但只有约 30% 的患者能从中获益，而且现有的预测生物标志物，如 PD-L1 表达和肿瘤突变负荷（TMB），都存在着各自的缺陷，无法精准地筛选出能从 ICB 治疗中获益的患者。因此，寻找新的遗传生物标志物来改善 ICB 治疗决策，成为了医学领域亟待解决的难题。

为了突破这一困境，瑞典哥德堡大学等机构的研究人员开展了一项前瞻性临床研究。他们的目标是要结合分子生物学、先进的生物信息学以及临床治疗反应数据，从肿瘤的基因变异中找到能预测 ICB 治疗临床反应的 “密码”。

研究人员发现，通过一种全新的分子分类方案确定的 LRP1B 和 KRAS 变异组合，能够显著改善 NSCLC 患者接受 ICB 治疗后的预后。而且，TP53 变异的加入，更是让这种预测效果如虎添翼，进一步提升了患者的治疗效果。这一发现为 NSCLC 患者的精准治疗开辟了新的道路，有望让更多患者得到更有效的治疗。

这项研究成果于近日发表于《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》杂志上。

在研究过程中，研究人员运用了多种先进的技术方法。首先，他们建立了前瞻性的双中心临床研究队列，纳入了 53 例 III 期或 IV 期 NSCLC 患者，这些患者均接受了 ICB 治疗。经过严格筛选，最终 49 例患者的数据纳入分析。接着，研究人员对患者的肿瘤样本进行了新一代测序（NGS），检测了 597 个癌症相关基因。之后，他们利用生物信息学分析对数据进行处理和过滤，并通过多种数据库和预测工具对体细胞 DNA 变异进行解读和分类。最后，运用统计分析评估基因变异对患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的影响。

研究结果

基因变异的鉴定与分类：研究人员建立了一个分类模型，对 NSCLC 中常见突变基因的变异进行分类和解读。在 49 例患者中，他们鉴定并分类了 141 个 DNA 变异为致病性（P）或可能致病性（LP），607 个变异为意义不明的变异（VUS）。其中，KRAS 是最常被鉴定出的致病变异，29 例患者（59%）携带已知的 KRAS 致病变异。同时，还在其他基因如 TP53、LRP1B 等中发现了 P 和 LP 变异。

单基因变异与生存结局的关系：基于队列中常见的分子变异，研究人员分析了 LRP1B、KRAS、TP53 和 CSMD3 作为单基因变异预测标志物对 OS 和 PFS 的影响。结果显示，LRP1B 基因变异对 OS 有益，有该变异的患者中位 OS 未达到，而无变异患者为 22 个月；KRAS 致病变异也显著改善了生存，有变异患者中位 OS 未达到，无变异患者为 18 个月；但在该队列中，TP53 变异对 OS 和 PFS 无显著影响。不过，在合并的 PFS 组中，TP53 致病变异患者的 PFS 显著更长，中位 PFS 为 15.5 个月，而无变异患者为 10 个月。

联合基因变异与生存结局的关系：研究人员进一步探究联合基因变异的影响，发现 KRAS 和 LRP1B 联合变异显著改善了 OS，中位 OS 未达到，而无联合变异患者为 18 个月；在 PFS 方面，联合变异患者的中位 PFS 为 31 个月，无联合变异患者为 7 个月，且差异具有统计学意义。此外，KRAS、LRP1B 和 TP53 的三重联合变异对生存结局也有积极影响，所有携带三重联合变异的患者在最后随访时均存活，OS 显著高于无三重联合变异的患者；在合并的 PFS 组中，三重联合变异患者的中位 PFS 未达到，而无变异患者为 7 个月。

PD-L1 表达与联合基因变异的关系：PD-L1 表达是目前 ICB 治疗的标准生物标志物，研究人员分析了其与 KRAS 和 LRP1B 变异联合对 OS 和 PFS 的影响。结果表明，PD-L1 阳性肿瘤联合 KRAS 和 LRP1B 变异可预测更好的生存期，中位 OS 未达到，而无联合变异患者为 22 个月； PD-L1 高表达联合 KRAS 和 LRP1B 变异对 OS 和 PFS 均有益，所有患者均存活，中位 OS 未达到，中位 PFS 也未达到，而无联合变异患者为 8 个月。

在研究结论和讨论部分，研究人员指出，虽然目前确定致癌驱动变异是选择 NSCLC 靶向治疗的标准，但肿瘤抑制基因的功能缺失变异在临床中尚未得到常规评估。该研究通过整合临床数据和分子水平证据，评估了基因变异的致病性，发现 KRAS、LRP1B 和 TP53 的联合变异可预测 ICB 治疗的临床反应和生存结局。

不过，该研究也存在一定的局限性，如队列规模相对较小，且仅进行了基因 panel 分析，未涉及全外显子或基因组分析。未来还需要更大规模的队列研究和功能分析，来进一步阐明这些基因之间的相互作用，为临床治疗决策提供更有力的支持。但无论如何，这项研究为 NSCLC 的免疫治疗带来了新的曙光，让精准医疗向前迈出了重要的一步，有望在未来帮助更多的 NSCLC 患者。