BIN1：抑制肿瘤生长、转移和干性的关键因子

为探究 BIN1 在膀胱癌（BLCA）中的作用，兰州大学第二医院研究人员开展相关研究，发现 BIN1 可抑制 BLCA 进展，或可作诊疗靶点。

　　

攻克膀胱癌的新曙光：BIN1 的关键作用

在全球范围内，膀胱癌（Bladder Cancer，BLCA）是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤之一，每年约有 50 万新发病例和 20 万死亡病例，给全球健康带来了沉重负担。膀胱癌主要分为非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌肉浸润性膀胱癌（MIBC），这两种类型的治疗策略差异很大。然而，目前膀胱癌的早期诊断和治疗仍面临诸多挑战。一方面，虽然膀胱镜活检是诊断膀胱癌的可靠方法，但频繁的检查会给患者带来经济负担，且对非侵入性早期诊断评估和特异性标记物的研究十分有限；另一方面，现有 FDA 批准的六种尿液检测方法，在膀胱癌诊断和随访方面都未能获得广泛认可。因此，寻找新的膀胱癌诊断标志物和治疗靶点迫在眉睫。

为了攻克这些难题，兰州大学第二医院的研究人员展开了深入研究。他们将目光聚焦于桥接整合蛋白 1（Bridging integrator 1，BIN1），试图揭开其在膀胱癌发生、发展过程中的神秘面纱。研究发现，BIN1 在膀胱癌组织和细胞系中显著下调，并且它能够抑制癌细胞的增殖、转移和干性，这一成果为膀胱癌的诊疗开辟了新的方向。

此次研究中，研究人员综合运用了多种技术方法。在样本数据来源上，利用多个综合数据库获取 RNA 测序数据及临床信息，如 TCGA 数据集和 GEO 数据库中的相关数据，还整合了尿液蛋白质组学数据。同时，采用 WGCNA 分析筛选与膀胱癌相关的关键基因模块和枢纽基因；通过细胞实验，对多种膀胱癌细胞系和正常膀胱上皮细胞进行培养和处理，进行了定量实时 PCR 分析、Western blot、细胞增殖、迁移、侵袭、凋亡等多种检测；构建动物模型，将过表达 BIN1 的 UMUC - 3 细胞注射到裸鼠体内观察肿瘤生长情况。

下面详细介绍此次研究的具体成果：

1. mRNAsi 和 EREG - mRNAsi 与膀胱癌预后相关：研究人员从 TCGA 数据库获取数据，发现膀胱癌样本中 mRNAsi 和 EREG - mRNAsi 均高于正常对照。通过对患者进行分组分析，发现高 mRNAsi 患者生存率较好，而高 EREG - mRNAsi 患者生存率较差，且这两个指标与临床特征相关。

2. 确定 BIN1 与膀胱癌密切相关：通过对 TCGA 队列进行差异基因分析，结合 WGCNA 分析，研究人员筛选出与 mRNAsi 和 EREG - mRNAsi 相关的基因模块。进一步整合不同数据集，确定了包括 BIN1 在内的六个关键基因，基于文献选择 BIN1 深入研究。

3. BIN1 在膀胱癌中表达下调：通过多数据库分析和体外实验，研究人员发现 BIN1 在多种肿瘤类型中表达降低，在膀胱癌组织和细胞系中，BIN1 的 mRNA 和蛋白质表达水平均显著低于正常组织和细胞，且在高 T 分期膀胱癌中表达更低，但与患者生存率无明显相关性。

4. BIN1 影响膀胱癌的功能分析：将膀胱癌患者按 BIN1 表达水平分组后进行富集分析，发现差异表达基因涉及细胞因子 - 细胞因子受体相互作用、细胞黏附分子等多条通路。同时，高 BIN1 表达组的基质评分、免疫评分和 ESTIMATE 评分更高，且与免疫细胞浸润、肿瘤突变负担（TMB）和癌症干细胞（CSC）指数相关。

5. BIN1 抑制膀胱癌细胞增殖、侵袭等：在 UMUC - 3 和 J82 细胞中对 BIN1 进行敲低和过表达实验，结果显示，BIN1 过表达可抑制膀胱癌细胞增殖，使细胞周期阻滞在 G₀/G₁期；抑制细胞迁移、侵袭和上皮 - 间质转化（EMT）过程，促进细胞凋亡；还能抑制膀胱癌细胞的干性，减少肿瘤球形成。在体内实验中，过表达 BIN1 的肿瘤生长更慢、重量更低。

6. BIN1 介导 ALDH1/NOTCH 信号通路：研究发现，BIN1 对膀胱癌细胞干性的抑制作用部分通过 Myc 非依赖途径实现。通过蛋白质组学分析，确定 ALDH1 是 BIN1 调节的关键下游效应因子，BIN1 通过 ALDH1/NOTCH 信号通路影响膀胱癌细胞干性，且 BIN1 通过 TP53 影响 ALDH1 转录。

综合来看，此次研究明确了 BIN1 在膀胱癌中作为肿瘤抑制基因的重要作用。它通过 ALDH1/NOTCH 信号通路抑制膀胱癌的增殖、转移和干性，这一发现为膀胱癌的诊疗提供了新的理论依据和潜在的生物标志物及治疗靶点。然而，研究也存在一些尚未明确的地方，比如 BIN1 影响 TP53 的机制以及 ALDH1 与 NOTCH2 之间的关系等，还需要进一步深入研究。但不可否认的是，这项研究成果为未来膀胱癌的精准治疗带来了新的希望，有望推动膀胱癌诊疗领域的进一步发展。