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为解决 nAMD 治疗负担重及双眼给药相关问题，Adverum Biotechnologies 的研究人员开展 ixo-vec 基因疗法研究，发现 6E10 vg/eye 人用剂量有效且双眼交错给药可行，为临床治疗提供依据。
年龄相关性黄斑变性（AMD）如同视力的 “窃贼”，悄然威胁着众多中老年人的视觉健康。在老龄化日益严重的当下，AMD 的患病率不断攀升，其中新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）更是导致视力下降甚至失明的重要原因。nAMD 患者的视网膜下会异常生长出新生血管，这些 “不速之客” 不仅脆弱易渗漏，还会引发黄斑水肿，严重破坏视网膜的正常结构和功能。
目前，针对 nAMD 的主要治疗手段是使用抗血管内皮生长因子 A（VEGFA）药物，像雷珠单抗、贝伐单抗和阿柏西普（aflibercept）等。虽然这些药物能有效抑制新生血管生长，控制病情发展，但治疗过程却让患者苦不堪言。患者需要频繁地进行玻璃体内注射（IVT），通常每 4 - 8 周就要注射一次，这不仅给患者带来身体上的痛苦，还增加了经济负担，长期下来，对患者的生活质量产生了极大的影响。而且，由于治疗的间断性，患者视网膜厚度和积液水平会出现波动，这也不利于视力的长期稳定。
为了打破这种困境，基因疗法应运而生，它有望成为 nAMD 治疗的新希望。Adverum Biotechnologies 的研究人员一直致力于探索更有效的 nAMD 治疗方法，他们研发的 ixoberogene soroparvovec（ixo-vec，曾用名 ADVM - 022）基因疗法备受关注。ixo-vec 是一种基于腺相关病毒（AAV）的基因疗法，它利用 AAV.7m8 衣壳将编码 aflibercept 的基因传递到视网膜组织中，使视网膜细胞持续产生 aflibercept，从而抑制 nAMD 的病变进程。
研究人员开展了一系列非临床研究，旨在探究 ixo-vec 基因疗法的最佳给药剂量和双眼给药方案。他们主要采用了动物实验的方法，使用了食蟹猴和非洲绿猴作为实验动物模型。通过对动物进行玻璃体内注射 ixo-vec，观察眼部炎症反应、aflibercept 产生水平以及免疫反应等指标。在实验过程中，严格按照相关动物实验规范进行操作，确保实验结果的可靠性和科学性。
研究结果
- 剂量依赖性眼部耐受性和 aflibercept 水平：在 GLP 毒理学研究中，给食蟹猴双眼分别单次注射 3E10 或 1E11 vg/eye 的 ixo-vec。研究发现，注射后出现的眼部炎症为非不良、可自行消退的轻微至轻度炎症，且具有剂量依赖性。同时，这两个剂量产生的 aflibercept 峰值水平与之前更高剂量的非人灵长类动物（NHP）研究相当，表明较低剂量也能产生有效的 aflibercept 水平。
- 双眼交错给药的眼部耐受性和 aflibercept 水平：进行了两项在非洲绿猴中的双眼交错给药研究。在研究 1 中，以 2E12 vg/eye 的剂量交错给药，研究 2 中以 6E11 vg/eye 的剂量交错给药。结果显示，交错给药并未加剧眼部炎症，两只眼睛都产生了治疗性的 aflibercept 水平。虽然第二只给药眼睛的 aflibercept 水平略低于第一只给药眼睛，但仍在有效治疗范围内。
- 免疫反应：通过监测血清和玻璃体液中的中和抗体（NAbs）、抗 AAV.7m8 衣壳总抗体（TAbs）和抗 aflibercept 抗体（ADA）来评估免疫反应。研究发现，单眼注射 ixo-vec 会引发针对载体的体液免疫反应，但未注射的眼睛在接受交错剂量之前，不会产生针对载体的抗体，这表明未注射的眼睛具有免疫特权，双眼交错给药具有可行性。
研究结论与讨论
综合这些研究结果，非临床研究表明，ixo-vec 在 3E10 vg/eye 的剂量下，能在眼内产生治疗相关水平的 aflibercept。目前正在进行的 LUNA 2 期临床研究中，6E10 vg/eye（相当于非人灵长类动物中的 3E10 vg/eye）的临床剂量显示出良好的效果，部分患者在接受 ixo-vec 治疗后注射次数显著减少。此外，双眼交错给药的研究结果为未来临床评估异步给药的安全性和有效性奠定了基础，对于双侧 nAMD 患者具有重要意义。
这项研究为 nAMD 的治疗提供了新的思路和依据，ixo-vec 基因疗法有望成为一种更有效、更便捷的治疗选择。它不仅有可能减轻患者的治疗负担，还能提高治疗效果，为众多 nAMD 患者带来了新的希望。但在临床应用之前，还需要进一步的研究和验证，以确保其安全性和有效性。相信在科研人员的不断努力下，nAMD 的治疗将会取得更大的突破，让更多患者重获清晰视界。
