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为探究支气管扩张中 “肠 - 肺” 轴相关机制，上海肺科医院研究人员开展研究，发现 Eggerthella lenta 及其代谢产物 TUDCA 可加重感染，为治疗提供新方向。
在人体这个复杂的 “小宇宙” 里，支气管扩张就像一场不期而至的 “风暴”，全球范围内，它的发病率正逐渐攀升，给患者的生活质量带来了极大的负面影响，同时也加重了社会经济负担。其中，铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，简称 P. aeruginosa）这个 “捣蛋鬼” 在气道里持续搞破坏，引发中性粒细胞炎症、黏液过度分泌和上皮损伤，让支气管扩张患者的病情雪上加霜。
以往的研究大多聚焦在肺部局部寻找铜绿假单胞菌感染的原因，可对于肺部以外的因素却知之甚少。近年来，肠道微生物和肺部疾病之间千丝万缕的联系逐渐被发现，就像隐藏在暗处的线索开始浮出水面。而且，有研究表明中性粒细胞或许是治疗支气管扩张的关键 “钥匙”，但其中具体的机制还不清楚。在这样的背景下，上海肺科医院的研究人员踏上了探索之旅，试图揭开支气管扩张背后的神秘面纱，为治疗找到新的方向。
研究人员为了开展这项研究，可谓是 “大费周章”。他们收集了患者的粪便和血液样本，还建立了小鼠模型。运用宏基因组学和代谢组学技术，就像拿着 “显微镜” 和 “探测器”，仔细分析肠道微生物和代谢产物的变化。同时，对患者和小鼠的中性粒细胞功能进行检测，还借助分子对接、表面等离子共振等技术，深入探究分子层面的机制。
下面来看看研究的具体成果：
- 肠道微生物影响肺部感染：研究人员通过粪便微生物移植（FMT）实验发现，将支气管扩张患者的粪便微生物移植到小鼠体内，小鼠肺部的铜绿假单胞菌感染明显加重，病理损伤更严重，肺部细菌数量增多，支气管肺泡灌洗液（BALF）中的细胞数量和中性粒细胞浸润也增加。这就好比把患者肠道里的 “坏东西” 转移到小鼠身上，小鼠的肺部健康就受到了威胁，说明患者肠道微生物是加重肺部细菌感染的 “帮凶”。
- E. lenta 加重肺部感染：宏基因组分析显示，支气管扩张患者肠道中 Eggerthella lenta（简称 E. lenta）的丰度增加，而且病情越严重，这种细菌的含量越高。给小鼠灌胃 E. lenta 后，小鼠肺部感染情况恶化，出现更严重的病理损伤、更高的细菌载量和更多的中性粒细胞积累。而用热灭活的 E. lenta 处理小鼠，就不会出现这些问题，这表明 E. lenta 的致病作用需要它活着且有代谢活性。
- E. lenta 导致中性粒细胞功能障碍：奇怪的是，虽然感染 E. lenta 的小鼠肺部中性粒细胞增多，但细菌载量却更高。进一步研究发现，原来是中性粒细胞的吞噬和杀菌能力下降了。不仅如此，肺部髓过氧化物酶（MPO）浓度降低，中性粒细胞形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的能力也减弱，患者外周血中性粒细胞的吞噬活性同样降低。这说明 E. lenta 会让中性粒细胞 “罢工”，无法正常清除细菌。
- TUDCA 加重肺部感染：既然热灭活的 E. lenta 不起作用，而且它也很少转移到肺部，研究人员猜测可能是其代谢产物在捣乱。代谢组学分析发现，牛磺熊去氧胆酸（taurine ursodeoxycholic acid，简称 TUDCA）在患者血清和粪便中都显著增加，并且和 E. lenta 的丰度有关。给小鼠注射 TUDCA 后，小鼠肺部感染加重，中性粒细胞吞噬能力下降。这就像是 TUDCA 给细菌 “开了绿灯”，让它们在肺部肆意妄为。
- TUDCA 影响 AMPK 磷酸化：研究人员发现 TUDCA 会和中性粒细胞中的 5′腺苷单磷酸激活蛋白激酶（AMPK）结合，减少 AMPK 的磷酸化，进而降低细胞内三磷酸腺苷（ATP）的浓度。虽然这对中性粒细胞的趋化性没影响，但却严重削弱了它的吞噬和杀菌能力。而二甲双胍作为 AMPK 磷酸化激动剂，能恢复中性粒细胞的功能，减轻肺部感染。这就好比二甲双胍是中性粒细胞的 “救星”，能让它重新 “振作” 起来对抗细菌。
- 患者中性粒细胞功能障碍与 AMPK 磷酸化有关：研究人员从患者的外周血和 BALF 中分离出中性粒细胞，发现患者中性粒细胞的吞噬能力明显降低，而且和病情严重程度相关。同时，患者中性粒细胞中 AMPK 磷酸化减少，使用二甲双胍可以恢复其吞噬能力和细胞内 ATP 水平。这进一步证实了在支气管扩张患者中，存在 E. lenta - TUDCA - AMPK 磷酸化这条影响病情的 “链条”。
研究人员在讨论中提到，虽然发现了肠道微生物和代谢产物影响支气管扩张的重要机制，但还有很多问题有待解决。比如，肠道微生物和肺部之间复杂的相互作用还需要更深入研究，E. lenta 产生 TUDCA 的具体过程也不清楚。不过，这项研究意义重大，它揭示了支气管扩张中 “肠 - 肺” 轴失调的部分机制，从肠道微生物和代谢产物的角度为理解支气管扩张提供了新视角，还为治疗这种复杂疾病提供了潜在的治疗方向。二甲双胍或许能成为治疗支气管扩张合并铜绿假单胞菌感染患者的 “秘密武器”，未来如果能进一步研究确定它对患者预后的影响，将为临床治疗带来新的希望。
