靶向中枢 GLP-1 回路：对抗可卡因成瘾的新希望

为探究可卡因成瘾神经机制及治疗新策略，美国宾夕法尼亚大学研究人员开展关于中枢 GLP-1 信号在可卡因觅药行为中作用的研究，发现激活相关神经回路可减少可卡因觅药行为，为治疗可卡因使用障碍（CUD）提供新思路。

　　在毒品成瘾的世界里，可卡因使用障碍（Cocaine Use Disorder，CUD）如同一场难以驱散的阴霾，严重威胁着公众健康。在美国，可卡因的使用愈发泛滥，因过量使用导致的死亡人数也逐年攀升。尽管科研人员在临床前和临床研究方面投入了大量精力，对精神兴奋剂成瘾的解剖学、神经化学、分子和表观遗传学基础有了更深入的理解，但至今仍未找到一种安全有效的 CUD 药物疗法。因此，探索调控可卡因摄取和觅药行为的神经生物学机制，成为了攻克 CUD 的关键所在。

在这样的背景下，美国宾夕法尼亚大学的研究人员挺身而出，踏上了探索之路。他们将目光聚焦于中枢胰高血糖素样肽 - 1 受体（glucagon - like peptide - 1 receptor，GLP - 1R），致力于揭示其在可卡因觅药行为中的神秘作用。经过一系列深入研究，他们取得了令人瞩目的成果，为治疗 CUD 带来了新的希望。

研究人员在此次研究中运用了多种先进的技术方法。在动物实验方面，选用了多种品系的大鼠，包括 Sprague - Dawley 大鼠、转基因 Long - Evans 大鼠和转基因 Sprague - Dawley 大鼠。通过复杂的手术操作，如导管植入术、病毒注射等，构建了不同的实验模型。利用化学遗传学技术，精准激活特定神经通路；借助荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）和单细胞核 RNA 测序（single - nuclei RNA sequencing，snRNA - seq），深入探究细胞类型特异性表达模式；运用体内光纤光度法，实时监测神经元活动变化。

研究结果如下：

1. 自愿可卡因摄取降低血浆 GLP - 1 水平：研究人员对可卡因经历大鼠和对照大鼠在不同时间点采集血样，发现经过 21 天自我给药和 1 天消退后，可卡因经历大鼠血浆 GLP - 1 浓度显著低于对照大鼠；而在 7 天消退后，二者无显著差异。这表明可卡因摄取和戒断会动态改变血浆 GLP - 1 水平，且降低的内源性 GLP - 1 信号可能促进可卡因摄取和觅药行为。
2. 激活 NTS 投射到 VTA 的神经元可减弱可卡因觅药行为：研究人员通过向 VTA 注射逆行感染病毒，向 NTS 注射 Cre 依赖病毒，实现对 NTS 投射到 VTA 的神经元的选择性激活。实验表明，激活这些神经元可剂量依赖性地减少可卡因觅药行为，且该作用不是由药物副作用引起的，证明了激活 NTS?VTA 投射足以减少戒断期间的可卡因觅药行为。
3. 激活 NTS?VTA 投射通过 VTA 中 GLP - 1 依赖机制减弱可卡因觅药行为：为确定上述抑制作用是否依赖 VTA 中 GLP - 1 信号增强，研究人员在激活 NTS?VTA 投射前，向 VTA 注射 GLP - 1R 拮抗剂 exendin - (9 - 39) 。结果发现，该拮抗剂阻断了激活 NTS?VTA 投射对可卡因觅药行为的抑制作用，说明激活内源性 NTS?VTA 回路对药物觅药行为的抑制作用部分依赖于中脑 GLP - 1 信号的增强。
4. GLP - 1Rs 主要在 VTA 的 GABA 能细胞上表达：运用 FISH 和 snRNA - seq 技术，研究人员发现 VTA 中约 90% 的 Glp1r 表达细胞共表达 Gad1，且 Glp1r 转录本未在 Th 阳性细胞中检测到。这表明 GLP - 1Rs 主要在 VTA 的 GABA 神经元上表达，支持了 GLP - 1R 激动剂通过增加 VTA 中抑制性 GABA 传递来减少可卡因觅药行为的假设。
5. 全身 GLP - 1R 激动剂疗法增加 VTA GABA 神经元活性并减弱可卡因觅药行为：研究人员利用体内光纤光度法，在转基因大鼠中检测 VTA GABA 神经元的活性变化。结果显示，全身给予 exendin - 4 可减少可卡因觅药行为，同时增加 VTA GABA 神经元在觅药过程中的活性。进一步实验表明，激活 VTA 中的 GABA 能神经元足以减弱可卡因觅药行为，说明 GLP - 1R 激动剂疗法通过激活中脑抑制性 GABA 回路来抑制可卡因觅药行为。
6. 全身 GLP - 1R 激动剂疗法降低 VTA 多巴胺神经元活性并减弱可卡因觅药行为：研究人员同样利用体内光纤光度法，检测 VTA 多巴胺神经元的活性变化。发现全身给予 exendin - 4 可减少可卡因觅药行为，并阻断可卡因觅药引起的 VTA 多巴胺神经元活性增加。这表明 GLP - 1R 激动剂在 VTA 中的激活，部分通过降低多巴胺细胞的阶段性放电来减弱可卡因觅药行为。

研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了可卡因自我给药和急性戒断会降低血浆 GLP - 1 水平，而激活 GLP - 1 产生的 NTS 神经元投射到 VTA 可减弱戒断期间的可卡因觅药行为。GLP - 1Rs 主要在 VTA 的 GABA 神经元上表达，GLP - 1R 激动剂对可卡因觅药行为的抑制作用与 VTA 中 GABA 神经元活性增加和多巴胺神经元活性降低有关。这些发现为理解 GLP - 1R 激动剂治疗 CUD 的神经机制提供了重要依据，表明靶向内源性 GLP - 1 产生的神经回路可能减少可卡因渴望诱导的复发，进一步支持了基于 GLP - 1R 的药物治疗方法在 CUD 治疗中的潜在应用，为开发新一代治疗 CUD 的 GLP - 1R 疗法指明了方向。