极端高温如何 “催老”？美国研究揭示环境热暴露与表观遗传衰老关联

为探究环境热暴露与表观遗传衰老的关系，美国研究人员分析 56 岁以上成年人样本，发现多热天与表观遗传衰老加速有关，为应对气候变化影响提供依据。

　　在全球气候变暖的大背景下，极端高温事件愈发频繁，就像天气舞台上越来越活跃的 “捣蛋鬼”，严重威胁着公众健康。年纪大的人由于体温调节功能衰退，更是首当其冲。以往研究虽已明确极端高温与发病率、死亡率之间的联系，但背后的生物学机制却像蒙着一层神秘面纱，模糊不清。

从生物学角度来看，高温对人体造成的生理损耗并非立刻以临床病症的形式表现出来。它更像是一场悄无声息的 “暗战”，在生物层面引发亚临床恶化，加速生物衰老进程，而这一过程正是后续疾病和残疾出现的 “前奏”。动物实验发现，表观遗传改变很可能是其中关键的生物学机制，比如严重热应激能诱导 “适应不良的表观遗传记忆”，通过 DNA 甲基化（DNAm）模式的变化进行编码。不过，目前关于热对人类 DNAm 影响的研究还十分有限，而且已有的研究样本往往局限于特定地区，缺乏种族、民族和地理背景的多样性，使得研究结果的普适性大打折扣。

为了揭开这层神秘面纱，来自美国的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们利用美国健康与退休研究（HRS）2016 年静脉血研究（VBS）DNAm 子样本数据，结合每日气候数据，对 56 岁及以上的美国成年人进行研究，旨在评估环境室外热暴露在表观遗传衰老中所扮演的角色。该研究成果为理解热暴露与衰老相关疾病风险之间的生物学联系提供了关键线索，对制定应对气候变化的公共政策和健康干预措施意义重大。

在研究方法上，研究人员采用了多种关键技术手段。样本数据方面，选用 HRS 2016 年 VBS DNAm 子样本，涵盖 3875 名参与者，经过筛选最终确定 3686 名作为分析样本 。热暴露指标上，使用热指数（HI）衡量环境热，它综合考虑气温和相对湿度，能反映人体实际感受到的温度，并根据 HI 值划分不同等级，统计不同时间窗口（从采血日到之前 6 年）的热天数。表观遗传衰老指标选取了 PhenoAge、GrimAge 和 DunedinPACE 等常用的表观遗传时钟来衡量。统计分析则运用多水平线性回归模型，同时进行了一系列敏感性分析以确保结果的可靠性。

研究结果如下：

• 样本特征：参与研究的人群平均年龄 68.6 岁，女性占 54%，非西班牙裔白人占比最多，为 78% 。在健康行为方面，35.7% 的人肥胖，11% 的人当前吸烟，43.7% 的人饮酒。此外，样本的表观遗传衰老指标显示，PCPhenoAge 和 PCGrimAge 加速度平均值为负，意味着平均表观遗传衰老较慢，而 DunedinPACE 平均值为 1.02，表明样本生物衰老速度比实际年龄快 2%。
• 环境室外热分布：从地理分布看，美国南部地区热天数较多，但全国都存在热暴露问题。研究样本中，采血当天 42.6% 的人所在社区有 caution + 热天，18.6% 面临 extreme caution + 热天，2% 处于 danger + 热天。不同社会人口学特征和健康行为的人群，热暴露情况存在差异，如老年人、女性、非重度饮酒者在短期和中期接触热天较多；财富较低、缺乏足够体育活动的人长期接触热天更多。
• 热与表观遗传衰老：热天数与 PCPhenoAge 加速在所有时间窗口和热强度水平下均显著相关。例如，采血当天所在地区有 caution + 热天的人，PCPhenoAge 加速度增加 1.07 年；10% 的热天数增加，对应 0.115 年的 PCPhenoAge 加速度增加。对于 PCGrimAge 和 DunedinPACE，仅在较长时间窗口（1 年和 6 年）发现热暴露有显著影响，如 1 年窗口内 caution + 热天每增加 1 单位，PCGrimAge 加速度增加 0.62 年，DunedinPACE 速率加快 3% 。
• 热与表观遗传衰老及亚组分析：对不同社会人口学子组的分析显示，环境热暴露与表观遗传衰老之间的关联模式在各子组中基本一致，没有明显证据表明特定社会人口学群体存在更高的易感性或效应修饰。
• 敏感性分析：通过一系列敏感性分析，如使用平均 HI 值、自然立方样条模型、标准化平均连续 HI 值等方法进行验证，发现热与表观遗传衰老之间的关联是稳健的。

在研究结论和讨论部分，该研究表明短期、中期和长期的环境室外热暴露都能显著加速表观遗传衰老。短期和中期热暴露与 PCPhenoAge 增加有关，可能是由于急性热暴露诱导 DNAm 改变，影响下游生物过程从而加速衰老；长期热暴露与所有表观遗传时钟的衰老加速相关，这可能是因为短期生理效应积累，以及长期热暴露对心理社会结果和健康行为产生影响，进而加速健康衰退。不同表观遗传时钟对热暴露的反应差异，可能源于其选择的 CpG 位点不同。

这项研究具有重要意义。它利用全国代表性样本，克服了以往研究样本局限性，增强了研究结果的普适性；高时空分辨率的气候数据和对受访者搬迁的考虑，使热暴露测量更准确；纳入 6 年累积热暴露数据，揭示了潜在的剂量反应效应。不过研究也存在局限性，如缺乏表观遗传时钟的重复测量、无法完全排除混杂因素影响等。尽管如此，该研究为理解热暴露与衰老相关疾病风险的生物学机制提供了关键证据，为制定应对气候变化的公共政策和公共卫生干预措施奠定了基础，推动了相关领域的研究进展。