细菌源 3 - 羟基十二烷酸：开启肿瘤免疫治疗新希望

为解决癌症治疗难题，苏黎世大学的研究人员开展细菌源代谢物治疗癌症研究，发现 3 - 羟基十二烷酸（3OH Dodeca）可诱导抗肿瘤免疫反应，为癌症治疗提供新靶点。

　　在全球范围内，癌症就像一个可怕的 “杀手”，严重威胁着人类的健康和生命。2022 年，预估有 2000 万新增癌症病例，近 1000 万人因癌症离世。肺癌、结直肠癌（CRC）和肝癌更是 “重灾区”，死亡率分别达到 18.7%、9.3% 和 7.8% 。尽管医学在不断进步，免疫疗法在部分实体瘤治疗上取得了一些成果，但对很多其他类型的实体瘤，尤其是结直肠癌，效果依旧不佳。而且现有的癌症治疗方法，像免疫疗法、化疗和靶向治疗，不仅副作用大，在晚期实体癌阶段的有效率也不高。所以，寻找新的治疗方法迫在眉睫。

就在这样的困境下，苏黎世大学的研究人员展开了一场探索之旅，他们将目光投向了细菌源代谢物，试图从中找到治疗癌症的新钥匙。经过一系列深入研究，他们发现细菌源的 3 - 羟基十二烷酸（3OH Dodeca）能通过 GPR84 受体诱导强大的抗肿瘤免疫反应，这一发现为癌症治疗带来了新的希望，相关成果意义重大。

研究人员为了揭开细菌源代谢物与癌症治疗之间的神秘面纱，运用了多种先进的技术方法。在样本方面，收集了 55 例 CRC 患者和 10 例健康对照的样本 。代谢组学分析上，先从血清样本提取蛋白质，再用高分辨率质谱仪检测，借助特定软件进行统计分析。免疫组化（IHC）用于检测肿瘤组织中 CD8⁺ T 细胞，通过一系列处理步骤，在显微镜下观察。流式细胞术可分析肿瘤组织中免疫细胞的频率和功能，先处理肿瘤组织得到单细胞悬液，刺激染色后用仪器检测分析。ELISA 则用来测定小鼠血清中 IL-12 的水平。

下面来看看具体的研究结果：

1. 血清的抗肿瘤潜力：研究人员之前发现特定梭菌属细菌混合物（CC4）能让肿瘤缩小并增强抗肿瘤反应。在此基础上，他们进行血清转移实验，给携带 MC38 皮下肿瘤的野生型小鼠注射 CC4 处理小鼠的血清，结果惊喜地发现，肿瘤生长明显受到抑制，而且肿瘤组织中 CD8⁺ T 细胞浸润增加，其产生干扰素 γ（IFNγ）和颗粒酶 B 的能力也增强了，这表明血清转移足以重现 CC4 混合处理实验中的免疫调节效果。
2. 关键代谢物的发现：对血清样本进行代谢组学分析时，研究人员发现 3OH Diacid 在 CC4 处理小鼠的血清中显著上调。不过，给小鼠注射 3OH Diacid 的两种对映体后，却没有观察到抗肿瘤效果。后续研究发现，3OH Dodeca 能显著抑制肿瘤生长，还能增加肿瘤组织中 CD8⁺ T 细胞的积累，提高血清中 IL-12 的水平，其效果与 CC4 处理和血清转移类似。
3. 作用机制探究：已知中链脂肪酸（MCFAs）能激活 GPR84 受体并刺激 IL-12 分泌，研究人员利用 GPR84 激动剂（ZQ16）和拮抗剂（GLPG1205）进行实验。结果显示，GPR84 受体信号通路对 3OH Dodeca 诱导的抗肿瘤反应至关重要，而且 3OH Dodeca 的治疗效果还依赖于 IL-12 细胞因子。此外，肠道细菌罗斯氏菌（Roseburia intestinalis）能产生 3OH Dodeca，进一步证明了细菌与该代谢物的联系。
4. 联合治疗效果：研究人员探究 3OH Dodeca 与现有癌症疗法联合使用的效果。结果表明，它与 5 - 氟尿嘧啶（5-FU）联合治疗时，肿瘤生长抑制效果更明显，虽未达到统计学显著差异，但趋势明显；不过与抗 PD-1 免疫疗法联合时，未观察到协同效应。
5. 对多种癌症的疗效：研究人员还测试了 3OH Dodeca 对其他实体瘤的治疗效果，给携带 Lewis 肺癌（LLC1.1）或黑色素瘤（B16-F10）肿瘤的小鼠注射 3OH Dodeca，发现它能显著抑制这两种肿瘤的生长，并且在肿瘤组织中引发了类似的免疫反应，这说明 3OH Dodeca 在多种实体瘤治疗上都有潜力。
6. 人体代谢物水平变化：对 CRC 患者和健康受试者的代谢组学分析发现，Dodeca 和 3OH Diacid 在健康对照组中水平较低，在 CRC 患者 I 期肿瘤中水平较高，但随着 CRC 进展到晚期，其水平逐渐降低，这表明这些保护性代谢物的作用可能在晚期 CRC 肿瘤中丧失。

综合研究结论和讨论部分，3OH Dodeca 展现出强大的抗肿瘤特性，通过激活 GPR84 受体诱导免疫反应，抑制肿瘤生长，还能与 5-FU 联合增强治疗效果。不过，由于 3 - 羟基中链脂肪酸在体内可能存在潜在副作用，3OH Dodeca 作为癌症疗法可能会受到限制，但在实验中未观察到明显副作用，或许与低剂量和短疗程有关。此外，研究还存在一些局限性，比如实验样本量有限，可能影响结论的可靠性；而且研究主要关注特定细胞类型，其他细胞群体对 IL-12 产生的贡献未深入研究。尽管如此，3OH Dodeca 和 GPR84 受体依然是极具潜力的癌症治疗候选靶点，为未来癌症治疗的研究和发展指明了新方向，有望为癌症患者带来新的曙光。