综述：HPV 致癌新机制：泛素及类泛素蛋白的关键作用

为探究 HPV 致癌机制及寻找新疗法，英国萨塞克斯大学研究人员研究 HPV 与蛋白泛素化的关系，发现 HPV 通过操纵泛素化等促进肿瘤发展，为 HPV+癌治疗提供潜在靶点。

　　在病毒的 “黑暗帝国” 里，HPV（人乳头瘤病毒）堪称是一个 “邪恶的反派”，它与多种癌症的发生紧密相关，尤其在宫颈癌领域，HPV 的 “破坏力” 不容小觑。全球约 5% 的癌症病例都和高危型 HPV（HR-HPV）的持续感染脱不了干系，宫颈癌作为女性常见癌症之一，更是被 HPV “深深烙印”。虽然我们早已知道 HR-HPV 的 E6 和 E7 这两种癌蛋白在致癌过程中 “兴风作浪”，可它们具体是如何 “作恶” 的，还有哪些潜在的 “帮凶”，一直是科学界亟待解开的谜题。而且，目前针对 HPV⁺癌的治疗手段有限，急需开辟新的治疗路径。

在这样的背景下，英国萨塞克斯大学（University of Sussex）的 Louisa M. Wootton 和 Ethan L. Morgan 等研究人员挺身而出，决心揭开 HPV 致癌背后的秘密。他们聚焦于 HPV 与蛋白泛素化（Protein Ubiquitination）以及泛素样蛋白（Ubiquitin-like proteins，UBLs）通路之间的关系展开研究。这项研究成果为深入理解 HPV 致癌机制提供了新视角，更为 HPV⁺癌的治疗指出了潜在的新方向，在《Oncogene》期刊上发表。

研究人员开展这项研究时，运用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，他们培养了多种细胞系，通过调控相关蛋白的表达，观察细胞的变化，以此探究 HPV 癌蛋白与泛素化相关蛋白的相互作用及对细胞功能的影响。在分子生物学技术上，利用免疫共沉淀、Western blot 等方法，检测蛋白之间的结合、表达水平以及泛素化修饰情况。同时，通过基因编辑技术对相关基因进行敲除或过表达操作，明确特定基因在 HPV 致癌过程中的作用。

下面来看看具体的研究结果：

• 蛋白泛素化：泛素（Ubiquitin）是一种广泛存在于真核生物中的小蛋白，蛋白泛素化是一个复杂的过程，涉及 E1 激活酶、E2 结合酶和 E3 连接酶的协同作用。研究发现，HPV 的 E6 和 E7 癌蛋白能够 “操纵” 这一过程。E6 通过与 E6AP 形成复合物，刺激 E6AP 的 E3 连接酶活性，促使肿瘤抑制蛋白 p53 发生多聚泛素化并被蛋白酶体降解，从而让细胞增殖失去控制，还会抑制细胞凋亡。E7 则借助与 CUL2 等组成的 E3 连接酶复合物，降解视网膜母细胞瘤蛋白（pRb）家族成员，干扰细胞周期调控，促进癌细胞增殖。
• 去泛素化酶：去泛素化酶（Deubiquitinating enzymes）在癌症中常常出现失调的情况，它对泛素化的调节会影响蛋白的稳定性和信号通路的激活。研究表明，HPV E6 能促进 CYLD 的降解，激活 NF-κB 信号通路，而 NF-κB 信号通路在多种癌症的发生发展中起着重要作用。E6 还能与 USP46 形成复合物，稳定 Cdt2，进而导致 Set8 减少，促进癌细胞增殖。此外，USP13、OTUD1 和 JOSD1 等去泛素化酶参与调节 Mcl-1 的表达，影响癌细胞对治疗的敏感性；p16 通过调节 HUWE1，促进 USP7 的泛素化和降解，影响细胞对放疗的反应。
• HPV 癌蛋白的调节：HPV E6 和 E7 都是不稳定的蛋白，它们的表达受到蛋白 - 蛋白相互作用和 UPS 的严格调控。E6 的泛素化机制还不太明确，E6AP 对其稳定性的影响存在争议，而 FBXO4 可促进 HPV18 E6 和 HPV11 E6 的降解。E7 的泛素化则相对清晰，UbcH7 和 CUL1 - SKP2 复合物等参与其中，同时，IFNγ、STING 等也能通过调节相关 E3 连接酶影响 E7 的泛素化和降解。此外，USP15、USP11 和 USP7 等去泛素化酶能稳定 E6 或 E7，增强它们的致癌能力。
• HPV 与泛素样蛋白：人体内存在多种泛素样蛋白，它们在细胞过程中发挥着重要作用。在 HPV 相关疾病中，ISG15 的作用尚不明确，E7 可通过调节 UBCH8 的表达影响 ISG15 的修饰。SUMOylation 在 HPV 感染中的作用存在矛盾的研究结果，E6 对 UBC9 的影响不一致，但在 HPV⁺宫颈癌和头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中，UBC9、SUMO1 和 SUMO2/3 常出现过表达。NEDD8 修饰对 Cullin - RING 连接酶的激活至关重要，E7 优先与 NEDDylated 形式的 CUL2 相互作用，抑制 NEDD8 激活酶可阻止 E7 介导的 pRb 降解，抑制 HPV⁺宫颈癌的生长。

研究结论表明，HPV 通过多种方式巧妙地操纵蛋白泛素化和泛素样蛋白通路，为肿瘤的发展 “添砖加瓦”。这些发现不仅加深了我们对 HPV 致癌机制的理解，更为 HPV⁺癌的治疗提供了众多潜在的靶点。例如，针对 USP7 等去泛素化酶的抑制剂在临床前研究中展现出一定的潜力，未来有望开发出更有效的 HPV⁺癌治疗方法。不过，目前仍有许多问题有待进一步探索，比如很多 HPV 癌蛋白与泛素化相关蛋白的相互作用仅在少数细胞系中得到验证，还需要在更多的细胞系和体内模型中进行研究。相信随着研究的不断深入，我们终将攻克 HPV 相关癌症这一难题，为患者带来更多的希望。