妇产科医院王红艳教授课题组合作发现LncRNA调控YAP活性促进心肌...

　　

发育过程中促进细胞增殖的关键基因的错误激活可导致肿瘤的发生。Hippo-YAP是一种进化上保守的发育信号通路，在控制器官发育大小以及肿瘤发生中具有重要作用。转录共激活因子YAP是该通路的核心。低磷酸化状态的YAP 能够转位至细胞核，与核内TAZ/TEAD 相互作用，激活下游靶基因的转录，核内YAP发生磷酸化修饰可导致其重新出核，实现分子周转，维持基因转录的动态平衡。

长链非编码RNA（lncRNA）是基因组中转录最为丰富的一类非编码RNA分子，现已发现隐藏在其序列中的小开放阅读框（smORFs）能够翻译且具有重要的生物学功能。长非编码 RNA在调控Hippo-YAP信号转导及其相关疾病方面发挥着突出作用，但其编码短肽如何发挥作用及其具体机制有待明确。

近日，复旦大学附属妇产科医院王红艳教授课题组联合上海交通大学医学院附属第九人民医院沈键锋教授，在国际学术期刊Cell Death & Differentiation上以Research Article形式发表了题为“The LINC01315-encoded small protein YAPer-ORF competes with PRP4k to hijack YAP signaling to aberrantly promote cell growth”的研究成果，揭示了长链非编码RNA编码短肽调控YAP活性导致细胞增殖异常相关疾病的新机制。

该研究利用课题组前期在正常发育心脏中和不同癌症患者中获得的多组学数据，筛选出参与其中的lncRNA交集，并经系列体外生化实验证实其与细胞增殖关系紧密。研究人员聚焦其中能显著控制肿瘤细胞增殖的长链非编码RNA基因—LINC01315开展研究，鉴定到其编码的一个功能短肽，将其命名为YAPer-ORF。分子机制研究显示，该短肽能够竞争性结合YAP1的核内磷酸激酶PRP4K，从而抑制YAP1的磷酸化修饰，造成核内YAP1滞留，从而过度激活靶基因表达，促进细胞增殖。

此前我们并不知道体内YAPer-ORF何时何地表达的先决条件，研究者偶然发现，在葡萄膜黑色素瘤中高表达的GNAQ/11突变体蛋白能够定位于细胞核内，且与核内YAPer-ORF短肽发生位置重叠，进而证明了该短肽的表达是帮助GNAQ/11突变体蛋白入核的必需条件，入核的GNAQ/11突变体蛋白在转录水平下调PRP4K的表达，从而协同激活YAP信号，促进细胞增殖。最后，研究人员通过裸鼠成瘤以及心脏特异性表达转基因小鼠模型，证实了LINC01315编码短肽YAPer-ORF对YAP活性的调控作用，过表达短肽能够刺激模型小鼠心肌细胞增殖，利用研究者研发的靶向YAPer-ORF中和抗体，能够显著抑制心肌细胞的增殖和肿瘤生长，从而成功阐明了LINC01315在胚胎发育和肿瘤发生过程中的功能。

该研究为深入理解YAP信号通路的分子周转和LncRNAs调控细胞增殖提供了新证据，开发出的靶向YAPer-ORF的中和抗体有望为临床葡萄膜黑色素瘤的治疗提供新策略。

复旦大学代谢与整合生物学研究院博士生谢柱、复旦大学附属妇产科医院博士后李超、上海交通大学医学院附属第九人民医院博士生黄蕊为论文的共同第一作者；复旦大学附属妇产科医院、复旦大学代谢与整合生物学研究院王红艳教授、上海交通大学医学院附属第九人民医院沈键锋教授为论文的通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01449-z