Nature：为什么脑癌的免疫治疗效果不佳？

　　

弥漫性胶质瘤是最常见的原发性恶性脑肿瘤，难以治愈。尽管免疫疗法彻底改变了多种癌症的治疗，但在包括胶质瘤在内的许多实体瘤中，髓系细胞会造成免疫抑制性的微环境。

近日，Broad研究所和Dana-Farber癌症研究所的研究团队通过整合多种技术，系统研究了髓系细胞的免疫调节表型，有望改善脑肿瘤免疫治疗的效果。这项成果于2月26日发表在《Nature》杂志上。

研究人员分析了胶质瘤患者的肿瘤样本中近20万个髓系细胞。他们发现了四种基因表达程序（也就是一组基因），要么抑制免疫系统，要么激活免疫系统。他们还发现，接受地塞米松治疗的患者出现了其中一种免疫抑制程序的迹象，表明这种药物可能会影响免疫治疗的效果。

他们认为，定义和了解这些程序背后的驱动因素，未来可以帮助研究人员用新药物来靶向这些程序，调高或调低免疫系统中的特定组分，以改善患者对免疫治疗的应答。

共同第一作者、麻省总医院的病理学住院医师Tyler Miller表示：“这项研究为我们提供了所需的数据，帮助我们制定靶向髓系细胞的策略，以便调节这些程序，让脑肿瘤患者的免疫治疗更加有效。” 

四种免疫调节程序

作为病理学住院医师，Miller目睹了胶质瘤患者的治疗一次又一次失败。他决定把研究重点放在髓系细胞上，这些细胞在许多脑肿瘤中占到半数以上，可以抑制免疫系统，阻碍免疫治疗发挥效果。

通过整合单细胞RNA测序、染色质可及性、空间转录组学和类器官移植系统，Miller及其同事对来自85个不同胶质瘤的近20万个细胞进行了研究。

为此，研究团队采用了一种不同的单细胞分析。科学家在分析单细胞数据时，通常会根据细胞类型相关的基因表达将相似的细胞分组。不过，这种方法会使研究人员忽略与细胞活动相关的基因表达模式，而这些特征对髓系细胞很重要。

因此，他们采用了一种称为共识非负矩阵分解（cNMF）的无偏方法，这种方法是由Broad研究所在2019年开发的，可以独立地根据细胞身份和活动来定义细胞。

通过这种方法，研究团队发现了四种影响免疫系统的程序。在其中两种程序中，免疫系统处于炎症状态，它被激活并有可能试图攻击肿瘤。在晚期肿瘤中发现的另外两种程序是免疫抑制性的，它们部分关闭了免疫系统，削弱了其对抗癌症的能力。

治疗方面的意义

一种免疫抑制程序出现在接受地塞米松治疗的患者身上，地塞米松是一种类固醇，通常在患者首次出现症状时和接受免疫治疗前使用，以减轻大脑肿胀。

尽管科学家们知道地塞米松具有免疫抑制作用，但他们以前认为这主要是由于药物对T细胞的影响。但新的研究结果表明，这种药物也会强烈影响髓系细胞，因此应该少用地塞米松，以提高免疫治疗的效果。

Miller及其同事还构建了胶质瘤的类器官系统，并用地塞米松处理了这些培养物。他们发现，即使在去除药物很长时间后，类器官中的髓系细胞仍然持续表达免疫抑制程序，这表明即使只在短时间内给予类固醇治疗，也可能会对免疫治疗的应答产生影响。

利用类器官，研究人员还发现，炎症蛋白IL-1β和生长因子TGF-β等细胞信号分子会促使肿瘤表达另一种免疫抑制细胞程序。

Miller表示，未来科学家们可以用药物操纵这四种程序，让免疫治疗更加有效。与此同时，他希望他们的研究能够突出髓系细胞的重要性，并激励其他团队研究这些细胞在其他肿瘤和患者群体中的作用。