子宫颈 NTRK 重排梭形细胞瘤:罕见病例报告及文献回顾揭示诊疗新方向

【字体: 时间:2025年02月27日 来源:BMC Women's Health 2.4

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  为明确子宫颈 NTRK 重排梭形细胞瘤诊疗方案,昆明医科大学第三附属医院研究人员开展相关研究,发现 TPM3-NTRK1 融合最常见,手术为首选治疗,TRK 抑制剂或可用于复发转移患者,为罕见病诊疗提供参考。

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  子宫颈 NTRK 重排梭形细胞瘤:罕见病例报告及文献回顾揭示诊疗新方向
在医学的神秘世界里,总有一些罕见疾病让医生们感到棘手。神经生长因子酪氨酸受体激酶(Neurotrophic tyrosine receptor kinase,NTRK)重排梭形细胞瘤就是这样一种罕见的软组织肿瘤。它就像隐藏在身体里的 “神秘刺客”,常常以独特的方式出现,给诊断和治疗带来诸多挑战。
NTRK 重排梭形细胞瘤是 2020 年版 WHO 软组织和骨肿瘤分类中才新定义的一组罕见软组织肿瘤(除婴儿纤维肉瘤外)。这类肿瘤形态多样,组织学分级也各不相同。在免疫组化(Immunohistochemistry,IHC)检测中,它们常常同时表达 S-100 和 CD34 蛋白。NTRK 基因家族包含 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3,分别编码 TRKA、TRKB 和 TRKC 受体蛋白,这些蛋白在细胞通讯和肿瘤生长中起着重要作用。当 NTRK 基因发生融合,即其 3’序列与伙伴基因的 5’序列通过染色体内或染色体间重排连接在一起,会产生持续激活状态的 TRK 融合蛋白,进而引发下游信号通路的持续级联反应,促进肿瘤的发生。

NTRK 重排子宫肉瘤更是一种极其罕见的妇科恶性肿瘤,主要发生在绝经前女性,多数肿瘤起源于子宫颈。早期患者主要通过手术治疗,但由于其罕见性,目前对于这种疾病的诊断、治疗和预后等方面仍存在许多未知。为了深入了解这种疾病,来自昆明医科大学第三附属医院(云南省肿瘤医院)的研究人员开展了一项研究,他们通过报告一例罕见的子宫颈 NTRK 重排梭形细胞瘤病例,并结合文献回顾,试图揭示这种疾病的奥秘。

研究人员开展的这项研究意义重大。通过对该病例的详细分析以及对现有文献中相关病例的综合回顾,他们发现了一些关键信息。在基因融合类型方面,TPM3-NTRK1 是最常见的基因融合类型。免疫组化检测显示,几乎所有病例的 S-100 和 CD34 均呈阳性。对于 NTRK 重排的子宫颈梭形细胞瘤患者,手术仍然是初始治疗的首选方法;而酪氨酸受体激酶(Tyrosine receptor kinase,TRK)抑制剂则可能为复发或转移性疾病患者提供一种有前景的靶向治疗选择。这一研究成果为临床医生诊断和治疗这类罕见疾病提供了重要的参考依据,有助于提高对该疾病的认识和诊疗水平。该研究成果发表在BMC Women’s Health期刊上。

在研究过程中,研究人员主要运用了以下关键技术方法:首先是病理活检,通过对患者宫颈组织进行活检,获取肿瘤样本进行初步的病理分析,判断肿瘤的类型和特征。其次是免疫组化检测,利用该技术检测肿瘤细胞中多种蛋白的表达情况,如 S-100、CD34 等,为肿瘤的诊断提供重要依据。最后是分子病理学分析,采用荧光原位杂交(Fluorescence in situ hybridization,FISH)和下一代测序(Next-generation sequencing,NGS)技术,检测肿瘤细胞中是否存在 NTRK 基因重排以及具体的融合基因类型,从而明确肿瘤的分子特征。

病例介绍


一位 49 岁的围绝经期女性,出现了一个多月的月经过多症状。HPV 检测显示 52 型阳性,阴道镜检查发现宫颈正常形态消失,宫颈表面可见直径约 5cm 的赘生物,部分呈分叶状,表面光滑,无明显异常血管,颜色粉红,质地脆且血供丰富。活检病理提示为梭形细胞瘤,倾向于孤立性纤维瘤。肿瘤标志物无明显异常,盆腔磁共振检查显示宫颈增大和软组织肿块。随后,患者在研究中心接受了经腹全子宫及双侧附件切除术。

组织病理学检查发现,肿瘤组织由弥漫的梭形细胞束、巢或均质状组成,可见血管和核异型性(轻度至中度),有活跃的有丝分裂(>30/10 高倍视野),还存在血管周围胶原纤维变性和淋巴细胞浸润,但未检测到坏死。免疫组化检测结果显示,CK、EMA、P16、ER、actin、SMA、β-catenin、HMB45、melan A、Caldesmon、Desmin、MyoD1 和 CD10 均为阴性,PR 呈弱阳性(约 10%),Ki67 呈阳性(约 30%),CyclinD1 呈散在阳性,Vim、CD34、S-100 和 TLE1 呈阳性。复旦大学附属肿瘤医院的病理会诊提示存在 NTRK 重排梭形细胞瘤。再次进行免疫组化分析,结果显示 CD34、pan-TRK、H3K27ME3 和 S-100 呈阳性,HMB45、STAT6、Desmin 和 SMA 呈阴性。分子病理学分析通过 FISH 检测发现存在 t (1p22)(NTRK1),约 15 - 25% 的肿瘤细胞显示出明显的红绿色信号,提示可能存在 NTRK1 基因相关易位;NGS 检测则确定了 TFG-NTRK3 融合基因。综合会诊意见,考虑患者诊断为子宫颈 NTRK 重排梭形细胞瘤,理论上可能从 TRK 抑制剂治疗中获益,但当时该药物在中国大陆无法获取,且患者不符合相关临床试验的入组标准。令人欣慰的是,患者在术后 31 个月的随访中,未接受任何辅助治疗,也未出现复发或转移迹象。

讨论

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通过对该病例的研究以及对 23 例已报道的子宫颈 NTRK 重排梭形细胞瘤病例的文献回顾,研究人员发现 TPM3-NTRK1 是最常见的基因重排类型。免疫组化显示 S-100 和 CD34 普遍呈阳性。

NTRK 重排肉瘤患者的平均发病年龄为 35 岁(23 - 60 岁),85% 的肿瘤发生在宫颈,平均肿瘤直径为 6.9cm(1.5 - 23.0cm)。大多数患者在早期能够被发现,91% 的患者在诊断时肿瘤局限于子宫。常见的临床表现包括不规则阴道出血、宫颈肿块等。然而,作为一种侵袭性较强的肿瘤,在已报道的 23 例患者中,60.9% 的患者至今未复发或转移,平均总生存时间为 19.3 个月;13.0% 的患者预后未知;26.1% 的患者发生了转移,转移部位包括阴道、肺、胰腺和脑等。

NTRK 重排肿瘤具有相对独特的病理特征:典型的肉瘤特征表现为梭形细胞束呈鱼骨状或垫状排列;肿瘤血管丰富,厚壁血管壁常出现玻璃样变性和纤维化;细胞存在核异型性,程度从轻度到重度不等,核分裂通常较为活跃;还常伴有局灶性淋巴细胞浸润。免疫组化方面,91.3% 的病例 S-100 蛋白呈阳性,87.0% 的病例 CD34 蛋白呈阳性,SOX10、血管标志物和多种平滑肌标志物(如 SMA、desmin、Caldesmon)通常为阴性。

在诊断方面,准确诊断 NTRK 重排梭形细胞瘤需要结合形态学、免疫组化和分子检测结果,NGS 是目前检测 NTRK 基因重排的金标准。但在临床实践中,由于治疗成本和 TRK 抑制剂可及性的影响,特别是在资源有限的地区,免疫组化可作为筛查工具,之后再根据情况选择 FISH、RT-PCR 或 NGS 进行进一步检测。

在治疗方面,手术是早期 NTRK 重排子宫颈肉瘤患者最常见的初始治疗方法,但手术切除范围并不统一。超过一半的患者接受了经腹全子宫及双侧附件切除术。目前,针对该肿瘤的预后信息较少,大网膜切除、辅助化疗、辅助盆腔放疗或近距离放疗似乎对患者的总生存没有明显益处。

随着肿瘤靶向治疗的发展,从针对特定组织学类型的窄谱治疗转向针对特定生物标志物的广谱治疗。Larotrectinib 和 enrectinib 作为第一代针对 TRK 蛋白的广谱抗癌药物,通过与 ATP 竞争结合激酶结构域,阻止酪氨酸残基磷酸化,从而阻断下游信号通路,抑制由 NTRK 融合介导的肿瘤细胞生长和增殖。目前,这两种药物已在美国和欧盟获批上市,在中国,Larotrectinib 也于 2022 年获批上市。虽然相关报道较少,但基于少数病例,TRK 抑制剂在原发性和复发性 NTRK 重排子宫颈肉瘤中均显示出显著的临床疗效,并且已被纳入宫颈癌诊疗指南用于治疗 NTRK 重排子宫颈肉瘤。遗憾的是,该药物在中国大陆尚未纳入医保,本病例中的患者因经济原因未接受靶向治疗。

综上所述,NTRK 基因重排的梭形细胞瘤是一种罕见的子宫间叶源性肿瘤,准确诊断依赖于多种检测方法的结合。由于其罕见性,患者的预后因素仍不明确。本病例首次发现了 TFG-NTRK3 重排的子宫颈梭形细胞瘤,文献回顾表明经腹全子宫及双侧附件切除术可能是标准的初始治疗方法,而 TRK 抑制剂为晚期、复发或转移性疾病患者提供了有希望的治疗选择。然而,本研究也存在局限性,样本量仅为单个病例,限制了研究结果的普遍性;疾病的病因和发病机制复杂且不明确,影响对预后和复发模式的判断。未来需要更大规模、更全面的研究来深入了解这种疾病,为患者提供更有效的诊断和治疗方法。

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