解开人类加速区域（HARs）在大脑发育中的神秘 “开关”

为探究 HARs 在人类大脑发育中的功能，研究人员对其展开研究，发现其多样的顺式调控功能，助力理解大脑进化。

　　人类加速区域（HARs）是人类从黑猩猩分化出来后，基因组中经历快速核苷酸替换的保守位点。HARs 在神经发育基因附近的候选调控区域富集，这暗示着它们在基因调控中发挥作用。然而，其靶基因以及对人类大脑发育的功能贡献在很大程度上仍是未知的。在这项研究中，科研人员阐明了 HARs 在人类和黑猩猩诱导多能干细胞（iPS）诱导产生的兴奋性神经元中的顺式（cis）调控功能。借助基因组和染色质环化信息，科研人员筛选出 20 个 HARs 及其黑猩猩直系同源物，通过单细胞 CRISPR 干扰技术对它们进行功能表征，进而证明了它们具有物种特异性的基因调控功能。研究结果揭示了在人类神经元中，由 HARs 介导的顺式调控会产生多样的功能结果。比如，HAR202 通过改变多个转录因子的结合亲和力，减弱了 NPAS3 基因的表达；2xHAR.319 则通过上调 PUM2 基因的表达，维持了 iPS 细胞的多能性和神经元分化能力。最后，研究人员利用引导编辑技术，证实了 HAR26 和 2xHAR.178 的多个变体可导致增强子活性出现差异。特别值得一提的是，研究人员发现 HAR26;2xHAR.178 中的一个变体，与人类神经元中 SOCS2 基因表达升高以及神经突生长增加存在关联。因此，这项研究为深入了解 HARs 的内源性基因调控功能，以及它们在人类大脑进化中可能发挥的作用，提供了全新的视角。