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为探究 TCF20 相关神经发育障碍（TAND）的遗传模式，奥克兰大学研究人员对相关病例研究，证实生殖系嵌合现象，为遗传咨询提供重要依据。
探秘神经发育障碍背后的遗传 “密码”：TCF20 基因的新发现
在神经发育的神秘世界里，有一群特殊的患者，他们受神经发育障碍的困扰，生活面临诸多挑战。转录因子 20（TCF20）基因，作为与神经发育障碍（NDD）紧密相关的基因，一直是科研人员关注的焦点。它如同一个精密的 “开关”，在人类大脑发育的关键时期 —— 受孕后 7 周 至 2 岁之间，发挥着重要作用，调控着大脑发育的进程。一旦这个 “开关” 出现故障，就可能引发一系列问题，如发育迟缓、智力障碍、自闭症等，这些病症严重影响患者的生活质量，也给家庭和社会带来沉重负担。
此前，虽然已经知道 TCF20 基因的变异与神经发育障碍有关，但对于其遗传模式，尤其是生殖系嵌合现象（指生殖细胞中存在两种或两种以上不同基因型的细胞，导致后代出现遗传变异，却在父母体细胞中检测不到变异的现象）的了解还十分有限。据统计，约 67% 的 TCF20 相关神经发育障碍（TAND）病例是新发变异，约 10% 是遗传所致，而令人好奇的是，约 8% 的病例被怀疑或证实与生殖系嵌合有关，但相关的确诊案例极少。为了深入了解这一现象，解开 TCF20 基因在神经发育障碍中的遗传谜团，来自奥克兰大学（The University of Auckland）的研究人员展开了一项意义重大的研究。
研究人员通过对两个患病兄弟姐妹的详细研究，取得了重要成果。他们发现了一种新的 TCF20 基因杂合单核苷酸缺失变异，这种变异导致了兄弟姐妹出现智力障碍、自闭症、昼夜节律睡眠障碍以及注意力缺陷多动障碍（ADHD）等症状。更重要的是，研究首次证实了父亲的生殖系嵌合现象，这一发现为 TCF20 相关神经发育障碍的遗传模式提供了新的证据，也为遗传咨询和疾病风险评估带来了新的思路。该研究成果发表在《Journal of Human Genetics》杂志上。
在这项研究中，研究人员运用了多种先进的技术方法。首先，对患者外周血细胞的 DNA 进行全外显子测序（WES），全面检测基因变异情况；接着，采用桑格测序（Sanger sequencing）对全外显子测序发现的变异进行验证；为了检测父母是否存在低水平的嵌合变异，还使用了条形码 Illumina MiSeq 测序、MinION 深度测序以及数字 PCR（droplet digital PCR，ddPCR）等技术，从不同角度对基因变异进行分析。此外，研究人员还获取了患者详细的临床资料，对其症状进行了全面评估。
下面来看看具体的研究结果：
- 变异鉴定：通过全外显子测序和桑格测序分析，在患病的兄弟姐妹（II:1 和 II:2）中发现了一种此前未被报道的 TCF20 基因单碱基对杂合缺失变异，该变异位于编码 TCF20 蛋白 N2 结构域的区域，在 ClinVar 数据库中被认定为致病性变异。这种变异导致了蛋白编码的移码突变，使得原本的蛋白质结构和功能发生改变，进而影响了神经发育1。
- 评估亲代嵌合现象：研究人员采用多种测序技术对父母外周血进行检测，Illumina MiSeq 短读长测序和 ONT MinION 测序结果起初都难以确定父母是否存在嵌合现象。但最终，数字 PCR 在父亲晨尿来源的尿路上皮细胞 DNA 中检测到了该变异，证实了父亲的生殖系嵌合现象，而母亲样本中未检测到该变异232。
在讨论部分，研究人员深入分析了此次发现的意义。从 TCF20 变异及预测后果来看，新发现的变异不仅改变了 TCF20 蛋白结构，还可能影响其核定位和转录因子结合活性，同时也可能导致 mRNA 通过无义介导的衰变途径降解，这些都与兄弟姐妹的临床症状密切相关。就 TCF20 相关神经发育障碍而言，加上本次报道的病例，目前已累计报道 76 种独特的致病变异，涉及 91 名个体，这些患者的症状表现多样，充分体现了疾病的形态异质性。
关于生殖系嵌合现象，研究发现，目前已有多个关于 TCF20 相关疾病生殖系嵌合变异的报道，这表明生殖系嵌合可能是一种常见但未被充分检测到的遗传模式。此外，研究还指出，生殖系嵌合现象在其他神经发育障碍中也较为常见，如 Rett 综合征、脆性 X 综合征（Fragile X syndrome）和结节性硬化症（TSC）等。这一发现提示，对于神经发育障碍患者，在进行遗传诊断和咨询时，应高度重视生殖系嵌合现象，全面评估遗传风险。
总的来说，这项研究意义非凡。它不仅拓宽了我们对 TCF20 基因遗传变异谱的认识，为 TCF20 相关神经发育障碍的遗传诊断提供了重要依据；还强调了对患者父母进行检测的重要性，尤其是要关注低水平的嵌合变异，以便为家庭提供更精准的遗传咨询和复发风险评估。这一研究成果犹如一盏明灯，为未来深入研究神经发育障碍的遗传机制照亮了道路，有望推动相关疾病的早期诊断和干预，为患者及其家庭带来新的希望。
