苦柯胺 B 通过抑制小胶质细胞 Akt/mTOR/NF-κB 通路改善抑郁小鼠神经炎症和神经发生缺陷

为解决抑郁症治疗难题，华中科技大学同济医学院的研究人员开展苦柯胺 B（COS）抗抑郁机制研究，发现 COS 可改善抑郁样行为，为抑郁症治疗提供新方向。

　　

一、研究背景

在我们的大脑中，有一群 “小卫士”—— 小胶质细胞，它们就像大脑里的 “免疫警察”，时刻守护着大脑的健康。然而，当人们长期处于压力之下，这些 “小卫士” 就可能会变得过于活跃，引发神经炎症。神经炎症与抑郁症的发生有着千丝万缕的联系，就像是一对纠缠不清的 “冤家”。

目前，抑郁症已经成为一种严重影响全球数亿人的精神疾病。现有治疗抑郁症的药物存在起效慢、完全缓解率低以及副作用多等问题，这让医生和患者都十分苦恼。随着研究的深入，人们发现神经炎症在抑郁症的发病机制中起着关键作用，于是，寻找新的治疗靶点和药物成为了科研人员的重要任务。

苦柯胺 B（Costunolide，COS）是传统中药木香的主要活性成分，它具有抗炎的潜力，而且还能穿越血脑屏障，在小鼠和斑马鱼实验中展现出了抗抑郁的效果。但它的抗抑郁机制并不清楚，这就像一团迷雾，吸引着科研人员去探索。为了揭开这团迷雾，华中科技大学同济医学院的研究人员展开了一系列研究，试图弄清楚 COS 究竟是如何发挥抗抑郁作用的 。

二、研究方法

研究人员选用了 C57BL/6 J 雄性小鼠作为实验对象，通过慢性束缚应激（CRS）或注射脂多糖（LPS）诱导小鼠产生抑郁样行为。实验中采用了多种行为学测试方法，如蔗糖偏好测试（SPT）评估小鼠的快感缺失情况、悬尾测试（TST）和强迫游泳测试（FST）检测小鼠的绝望情绪、 splash 测试（ST）观察小鼠的 grooming 行为、旷场测试（OFT）评估小鼠的运动能力。

在细胞实验方面，培养 BV2 细胞，用 LPS 刺激使其活化，再加入 COS 处理，之后运用免疫荧光分析和 Western blotting 技术检测相关蛋白的表达和细胞内信号通路的变化。此外，还进行了立体定位手术，向小鼠脑内特定区域（齿状回，DG）注射药物，以研究药物在体内的作用机制。

三、研究结果

1. COS 改善雄性小鼠抑郁样行为：研究人员发现，通过脑内 DG 注射或腹腔注射 COS，都能显著改善 CRS 或 LPS 诱导的小鼠抑郁样行为。比如，在 SPT 测试中，COS 处理组小鼠的蔗糖偏好增加；在 TST 和 FST 测试中，小鼠的不动时间减少；在 ST 测试中，小鼠的 grooming 时间增加，而小鼠的运动能力并未受到影响。这表明 COS 确实具有抗抑郁的效果12。
2. COS 减轻 CRS 诱导的 DG 区小胶质细胞过度活化：在体外实验中，COS 能减轻 LPS 诱导的 BV2 细胞中 Iba1 和 CD68 表达的增加，说明 COS 可以缓解小胶质细胞的活化。在体内实验中，CRS 会使小鼠 DG 区小胶质细胞的 Iba1 和 CD68 共定位强度增加，而 COS 处理可以逆转这一现象。同时，COS 还能改善 CRS 诱导的小胶质细胞形态变化，如减小细胞体体积、增加分支长度和复杂性。这一系列结果表明，COS 能够抑制小胶质细胞的过度活化，减轻神经炎症34。
3. COS 改善 CRS 诱导的 DG 区成年海马神经发生（AHN）缺陷：神经炎症会对 AHN 产生不利影响，研究人员检测了 COS 对 CRS 暴露小鼠神经干细胞增殖的作用。结果发现，CRS 会导致 DG 区 BrdU?Sox2?GFAP?放射状胶质样细胞（RGLs）和 BrdU?DCX?神经母细胞数量减少，而 COS 处理可以阻止这种减少。此外，COS 还能改善新生神经元的发育缺陷，增加 BrdU?NeuN?新生神经元的数量。这说明 COS 可以改善 CRS 诱导的 AHN 缺陷56。
4. COS 通过抑制小胶质细胞 Akt/mTOR/NF-κB 通路产生抗神经炎症作用：研究人员观察到，COS 能够抑制 LPS 处理的 BV2 细胞中 Akt、mTOR、S6 和 NF-κB p65 的磷酸化水平，同时也能降低 CRS 诱导的小鼠 DG 区这些蛋白的磷酸化水平。使用 mTOR 激活剂 MHY1485 处理后，COS 的这些作用被逆转，小胶质细胞的形态变化也被恢复。这表明 COS 通过抑制小胶质细胞 Akt/mTOR/NF-κB 信号通路，发挥抗神经炎症的作用78。
5. mTOR/NF-κB/IL-1β 通路失活是 COS 促神经发生作用所必需的：MHY1485 能够消除 COS 对 CRS 暴露小鼠 DG 区 BrdU?Sox2?GFAP?RGLs、BrdU?DCX?神经母细胞和 BrdU?NeuN?神经元数量增加的作用。CRS 会使 DG 区 IL-1β 蛋白表达增加，COS 处理可以阻止这一增加，而 MHY1485 又能逆转 COS 的这种作用。此外，向 DG 区注射 IL-1β 会消除 COS 对 AHN 缺陷的保护作用。这些结果说明，COS 通过抑制小胶质细胞 mTOR/NF-κB/IL-1β 通路，减轻神经炎症，恢复 AHN 缺陷910。
6. 抑制 mTOR/NF-κB/IL-1β 通路有助于 COS 的抗抑郁作用：在实验中，MHY1485 可以消除 COS 对 CRS 暴露小鼠的抗抑郁作用，包括降低蔗糖偏好、增加 TST 和 FST 中的不动时间、减少 ST 中的 grooming 时间。同样，IL-1β 也能消除 COS 的抗抑郁作用。这表明小胶质细胞 Akt/mTOR/NF-κB/IL-1β 通路在 COS 的抗抑郁作用中起着关键作用，且这种作用依赖于 AHN1112。

四、研究结论与意义

本研究揭示了 COS 抗抑郁的新分子机制，即 COS 通过抑制小胶质细胞 Akt/mTOR/NF-κB/IL-1β 信号通路，减轻神经炎症，改善 DG 区的 AHN 缺陷，从而发挥抗抑郁作用。这一发现为抑郁症的治疗提供了新的潜在靶点和治疗思路，让我们看到了 COS 作为治疗抑郁症药物的潜力，有望为众多抑郁症患者带来新的希望。同时，该研究也进一步加深了我们对抑郁症发病机制的理解，为未来开发更有效的抗抑郁药物奠定了基础。