《Molecular Cancer》circPHF14：胰腺癌治疗新靶点的深度探索

为探究胰腺癌（PDAC）分子机制，广东省人民医院研究人员开展 circPHF14 相关研究，发现其促进 PDAC 进展，或成治疗新靶点。

　　

在癌症的世界里，胰腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma，PDAC）堪称 “癌中之王”。它侵袭性极强，像一个狡猾的 “杀手”，早期就会悄无声息地浸润周围组织，发生局部淋巴结转移和远处转移。患者的 5 年生存率仅 11%，预计到 2030 年，它将成为癌症相关死亡的第二大主因。目前，多数 PDAC 患者确诊时已处于晚期，错过了手术治愈的最佳时机，放化疗和免疫治疗对晚期患者的疗效也十分有限。因此，探寻 PDAC 发生发展的分子机制，找到有效的生物标志物和新的治疗靶点迫在眉睫。

广东省人民医院的研究人员勇挑重担，开展了一项关于 circPHF14 在 PDAC 中作用的研究。他们发现，circPHF14 在 PDAC 中显著上调，与患者预后不良密切相关。这一发现为 PDAC 的治疗带来了新的曙光，有望成为诊断和治疗 PDAC 的关键靶点，相关研究成果为攻克这一 “癌王” 提供了新的方向和希望 。

研究人员为了深入探究 circPHF14 在 PDAC 中的奥秘，运用了多种先进的技术方法。他们收集了 96 例 PDAC 患者的组织样本，并进行随访获取临床数据。通过高通量测序、RNA 下拉实验（RNA pull-down assay）、RNA 免疫沉淀（RNA Immunoprecipitation，RIP）等技术，对 circPHF14 的功能、作用机制以及与其他分子的相互作用进行了全面研究。同时，构建了胰腺癌原位移植瘤模型和肝转移模型，从体内实验的角度验证 circPHF14 的作用。此外，还利用脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticle，LNP）技术，将 sh-circPHF14 质粒封装其中，评估其在患者来源的异种移植（Patient-Derived Xenograft，PDX）模型中的抗肿瘤效果。

下面来看看具体的研究结果：

• circPHF14 的鉴定及表达特征：研究人员通过对 PDAC 标本和配对的正常相邻组织进行高通量测序，结合公共数据库分析，筛选出 circPHF14。在 96 例 PDAC 患者队列中进一步验证，发现 circPHF14 在 PDAC 组织中显著高表达。生存分析表明，高表达 circPHF14 的患者总生存期更短，它是 PDAC 患者预后不良的独立预测因子。在多种胰腺癌细胞系中，circPHF14 也呈现不同程度的上调。通过多种实验证实，circPHF14 是一种稳定的环状 RNA，由 PHF14 基因的外显子 14 - 16 环化形成。

• circPHF14 对 PDAC 细胞增殖和迁移的影响：研究人员在 PANC - 1 和 AsPC - 1 细胞中调控 circPHF14 的表达，结果显示，敲低 circPHF14 抑制了细胞的增殖和迁移能力，而过表达 circPHF14 则起到相反的作用。这表明 circPHF14 能够增强 PDAC 细胞的增殖和迁移能力。

• circPHF14 在体内对 PDAC 的作用：在裸鼠体内构建原位移植瘤模型和肝转移模型，结果显示，敲低 circPHF14 可使肿瘤生长缓慢、体积变小，肝转移结节数量减少；过表达 circPHF14 则促进肿瘤生长和肝转移。这充分说明 circPHF14 在体内能够促进 PDAC 的发生发展和转移。

• circPHF14 对 Wnt/β-catenin 信号通路的调控：对过表达 circPHF14 的 PANC - 1 细胞进行高通量 RNA 测序，发现 Wnt 信号通路被激活。进一步研究证实，WNT7A 是 circPHF14 的下游靶基因，circPHF14 通过激活 Wnt/β-catenin 通路促进 PDAC 细胞的增殖和迁移。抑制 WNT7A 表达或阻断 Wnt 通路，能够削弱 circPHF14 的促癌作用。

• circPHF14 与 PABPC1 的相互作用及对 WNT7A mRNA 的调控：研究发现 circPHF14 主要定位于细胞质，通过 RNA 下拉实验和质谱分析等技术，鉴定出 circPHF14 与 PABPC1 相互作用。circPHF14/PABPC1 复合物能够结合到 WNT7A mRNA 的 3’非翻译区（3’-UTR），增强 WNT7A mRNA 的稳定性，进而上调 WNT7A 的表达，激活 Wnt/β-catenin 通路。

• circPHF14 对上皮 - 间质转化（EMT）的影响：研究表明，circPHF14 通过激活 Wnt 信号通路，上调 SNAI2 的表达，促进 EMT 过程。敲低 SNAI2 能够逆转 circPHF14 过表达诱导的 PDAC 细胞迁移和侵袭能力增强的现象。这说明 circPHF14 通过诱导 EMT 促进 PDAC 的转移。

• EIF4E 对 circPHF14 生物合成的调控：研究人员预测并验证了 EIF4E 是促进 circPHF14 生物合成的关键分子。EIF4E 能够结合到 PHF14 前体 mRNA 的内含子 13（125 - 176 nt）和内含子 16（32,726 - 32,777 nt）区域，促进 circPHF14 的环化形成。

• LNP 封装 sh-circPHF14 质粒的治疗效果：研究人员利用脂质纳米颗粒技术，将 sh-circPHF14 质粒封装成 LNP-sh-circPHF14。在 PDX 模型中，LNP-sh-circPHF14 能够显著抑制肿瘤生长，降低 WNT7A、β-catenin 和 SNAI2 的表达。这表明 LNP-sh-circPHF14 有望成为治疗 PDAC 的有效策略。

在研究结论和讨论部分，研究人员指出，circPHF14 在 PDAC 的发生发展和转移中发挥着重要作用，EIF4E 介导 circPHF14 的生物合成，circPHF14 通过与 PABPC1 相互作用稳定 WNT7A mRNA，激活 Wnt/β-catenin 通路，促进 PDAC 细胞的增殖、迁移和 EMT 过程。LNP 封装 sh-circPHF14 质粒在 PDX 模型中展现出良好的抗肿瘤效果，为 PDAC 的治疗提供了新的潜在策略。然而，目前仍存在一些问题，如 Wnt 信号通路在 PDAC 体内的作用还需进一步验证，LNP 的靶向递送效率有待提高等。尽管如此，这项研究极大地推动了对 PDAC 发病机制的理解，为未来开发更有效的 PDAC 诊断和治疗方法奠定了坚实基础，有望为众多 PDAC 患者带来新的希望。