《Journal of Translational Medicine》神经母细胞瘤核心预后基因模块及潜在治疗药物的重大发现

为解决神经母细胞瘤（NB）治疗难题，湖南省儿童医院研究人员开展相关研究，确定核心基因模块和潜在药物，意义重大。

　　

神经母细胞瘤（Neuroblastoma，NB）是儿童群体中最常见的颅外实体肿瘤，堪称潜伏在孩子们健康道路上的 “凶狠小怪兽”。它有着极高的复发率和耐药性，是导致儿童癌症死亡的重要 “元凶” 之一，夺走了许多孩子本应灿烂的未来。目前，针对 NB 的治疗手段十分有限，尽管免疫疗法等的出现使部分患者的生存率有所提升，但整体疗效仍不尽人意。而且，NB 存在显著的遗传、形态和临床异质性，这就像给治疗之路布满了重重迷雾，让精准治疗变得异常艰难。同时，虽然有很多潜在的生物标志物被发现，但真正能在多变量分析中展现出独立预后意义的却寥寥无几，蛋白质表达谱也还是个 “未知数”，这使得寻找更有效的治疗靶点和方法迫在眉睫。

为了打败这个 “小怪兽”，湖南省儿童医院的研究人员挺身而出，展开了一场意义非凡的科研探索之旅。他们通过深入研究，确定了与 NB 病理组织学相关的核心预后基因模型，并筛选出了潜在的治疗药物。这一成果为攻克 NB 治疗难题带来了新的曙光，若能进一步研究并应用于临床，有望为无数患儿和家庭带来生的希望。目前，该研究成果已发表在《Journal of Translational Medicine》 。

在这场科研战斗中，研究人员运用了多种强大的 “武器”。首先是蛋白质组学分析技术，通过对 NB、神经节神经瘤（Ganglioneuroma，GN）、神经节母细胞瘤（Ganglioneuroblastoma，GNB）和肾上腺组织样本进行分析，来寻找 NB 特异性的生物学途径。接着，加权基因共表达网络分析（Weighted gene co-expression network analysis，WGCNA）大显身手，它可以将具有相似共表达模式的基因聚类成模块，进而找到与临床病理表型相关的核心预后基因模块。此外，研究人员还借助了转录组邻近分析技术，利用相关数据库来筛选潜在的治疗药物，并通过细胞系实验对这些药物的效果进行验证。研究中使用的样本来自湖南省儿童医院收治的患者，为研究提供了坚实的基础。

下面看看具体的研究结果：

• 基于蛋白质组分析鉴定差异调节蛋白：研究人员对不同肿瘤组织进行蛋白质组分析，主成分分析（Principal Component Analysis，PCA）清晰地显示出不同组之间存在明显差异，且组内蛋白谱相似。他们一共鉴定并定量了 8525 种蛋白质，还发现与 GNB/AG 和 GN/AG 相比，NB/AG 中细胞周期和 DNA 复制途径显著上调，而氧化磷酸化、丙酮酸代谢和三羧酸（TCA）循环则明显下调。这表明这些差异途径在 NB 的发生发展中可能起着关键作用。

• 基于 NB 组织病理学鉴定临床预后相关基因模块：根据 NB 的病理组织学，它可分为有利组织学组（Favorable Histology Group，FH）和不利组织学组（Unfavorable Histology Group，UH），这与 NB 的预后密切相关。研究人员通过 WGCNA 分析，将 3313 种差异调节蛋白聚类成 6 个基因模块。其中，黄色模块的高表达与 UH 亚型和高有丝分裂 - 核碎裂指数（MKI）呈正相关，该模块主要富集在染色质结合和 mRNA 代谢过程等功能途径中。通过蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络分析，确定了 15 个 hub 基因，主要与染色质重塑相关。在多个数据库和队列中验证发现，ALYREF 和 SMARCA4 这两个基因不仅与高死亡率风险相关，还与组织病理学表型相关，是潜在的预后生物标志物，且它们的高表达与低免疫浸润有关。

• NB 药物重定位候选药物的计算筛选：为找到有效的治疗药物，研究人员基于核心预后基因模块的表达谱，在 L1000FWD 和 Cmap 数据库中进行药物重定位搜索。在 L1000FWD 中找到 50 种相似性评分大于 0.1 的药物，在 Cmap 中找到 310 种 tau 大于 90 的潜在抗 NB 药物，其中有 31 种重叠药物。最终挑选出 PI - 828、mocetinostat、clofarabine、ethacrynic acid 和 mafenide 这 5 种药物进行深入分析。

• 在神经母细胞瘤细胞中对重定位药物的实验验证：研究人员在 SH - N - AS 和 SH - SY - 5Y 两种神经母细胞瘤细胞系中对上述 5 种药物进行测试，结果发现只有 mocetinostat 和 clofarabine 能显著增加细胞死亡并诱导细胞凋亡，而且这两种药物还能抑制 SMARCA4 的表达。这表明它们可能通过靶向核心预后基因 SMARCA4，影响相关基因模块的表达，从而发挥抗癌作用，不过这还需要进一步验证。

研究结论和讨论部分，研究人员首次分析了 NB 组织蛋白质组，并将其与组织病理学表型相关联，确定了黄色基因模块和其中的关键预后生物标志物 ALYREF 和 SMARCA4。同时，筛选出 mocetinostat 和 clofarabine 这两种有潜力的治疗药物，它们均涉及染色质重塑和表观遗传调控，这意味着靶向染色质重塑或许是抑制 NB 细胞增殖和存活的有效策略。该研究为 NB 的治疗提供了全新的方向和潜在的治疗靶点，未来进一步研究这些基因的调控机制以及在小鼠模型中验证药物效果，将有助于开发出更有效的分子靶向疗法，给 NB 的治疗带来新的突破，让更多患儿重获健康。