TLR 家族:系统性红斑狼疮关键 “密码” 的解锁 —— 探究其在疾病中的独特表达与潜在诊疗价值

【字体: 时间:2025年02月27日 来源:Arthritis Research & Therapy 4.4

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  为明确系统性红斑狼疮(SLE)患者不同器官表现和疾病活动度下血液固有基因表达特征差异,捷克奥洛穆茨大学医院研究人员分析 TLR 1 - 10 mRNA 表达,发现 SLE 患者与健康人 TLR 表达有差异,且在 LN 和 NPSLE 患者中有独特表达,为诊疗提供潜在靶点。

  

系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)是一种复杂的自身免疫性疾病,就像身体里的一场 “内乱”,免疫系统错误地攻击自身组织和器官,引发各种症状。从皮肤上的红斑,到肾脏、中枢神经系统等重要器官的损伤,SLE 给患者的生活带来极大困扰。在这场 “内乱” 中,Toll 样受体(Toll - like receptors,TLRs)家族起着重要作用,它们本是免疫系统的 “侦察兵”,能识别病原体相关分子模式(PAMPs)、损伤相关分子模式(DAMPs)和自身分子,激活免疫系统。但在 SLE 患者体内,TLRs 的 “工作” 似乎出现了异常。

目前,虽然知道先天免疫在 SLE 发展中扮演重要角色,但对于不同器官损伤时 TLR 家族成员的差异和相似之处,人们了解得还很有限。为了深入揭开这个谜团,捷克奥洛穆茨大学医院的研究人员开展了一项研究,相关成果对于理解 SLE 的发病机制、寻找新的诊断方法和治疗靶点具有重要意义。


在这项研究中,研究人员采用了多种关键技术方法。他们收集了 74 例 SLE 患者和 34 例健康对照者的外周血,这些样本成为研究的关键 “线索”。通过 Ficoll 密度梯度离心法分离出外周血单个核细胞(PBMCs),提取 RNA 并进行逆转录和实时定量 PCR,以此检测 TLR 1 - 10 mRNA 的表达水平。同时,运用多元分析和非参数统计方法对数据进行深入分析。


下面来看具体的研究结果:


  1. 参与者情况:74 例 SLE 患者和 34 例健康对照者纳入研究。SLE 患者根据临床症状分为活动期狼疮性肾炎(LN)组(11 例)、非活动期 LN 组(14 例)、无 LN 组(47 例)和神经精神性狼疮(NPSLE)组(6 例)。各组在年龄、性别等方面有一定差异,但抗体水平无统计学差异。

  2. TLR 家族 mRNA 表达差异:与健康对照相比,SLE 患者 TLR4 表达上调,TLR10 表达下调,TLR6 和 TLR7 表达有增加趋势,TLR3 表达有降低趋势,但后两者差异未达统计学意义。在 LN 患者中,活动期 LN 组 TLR2 和 TLR5 表达高于无 LN 组;非活动期 LN 组 TLR9 表达高于对照组,TLR2 表达也有差异趋势。NPSLE 组 TLR1、TLR4 和 TLR6 表达高于无 NPSLE 组。

  3. 预测活性 LN 的生物标志物:ROC 分析显示,TLR1 和 TLR2 是活性 LN 的潜在预测标志物。TLR1 的 AUC 为 0.707,TLR2 的 AUC 为 0.715,确定了两者 mRNA 表达的最佳截断值。若患者 TLR1 和 / 或 TLR2 检测呈阳性,患活性 LN 的概率较高;若两者均为阴性,则肾脏损伤不太可能由活性 LN 引起。

  4. TLR mRNA 表达与疾病活动度和治疗的关系:多元分析发现,TLR9 水平与活性 LN 和低补体 C4 水平相关,TLR4 mRNA 表达与 SLE 疾病活动指数(SLEDAI - 2K)有一定关联,但 Spearman 相关性分析未发现显著相关性。接受皮质类固醇治疗的患者 TLR7 和 TLR8 表达较高,可能与疾病活动度有关;抗疟治疗对 TLR 表达无显著影响。

  5. TLR 家族成员表达的相关性:在整个狼疮队列中,多个 TLR 之间存在显著相关性,如 TLR1 与 TLR2、TLR4 等相关,表明先天免疫激活在 SLE 发病机制中的复杂性和相互关联性。


研究结论和讨论部分指出,TLR 家族在 SLE 及其严重器官表现中起着重要作用。特定的 TLR 血液特征为活性 LN 的微创诊断提供了可能,也为 SLE 的治疗指明了新方向,比如可以通过靶向 TLR 信号通路开发拮抗剂或单克隆抗体。然而,该研究也存在一些局限性,如为横断面研究,样本来自单一民族,且未涵盖所有 SLE 表型患者。但总体而言,这项研究为 SLE 的研究开辟了新道路,让人们对 SLE 的发病机制有了更深入的认识,为未来的临床诊断和治疗提供了重要依据,期待后续研究能进一步完善相关成果,为 SLE 患者带来更多希望。

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