编辑推荐：
为应对未来冠状病毒大流行，斯坦福大学研究人员开发脂质体水凝胶 depot 疫苗，可引发广泛免疫反应，有望改善应对策略。
在过去的一个多世纪里，科学创新推动了下一代疫苗技术的发展，以应对严重的传染病。然而，mRNA 疫苗等新兴技术仍需深入了解其作用机制并优化配方。新冠疫情的爆发，让人们深刻认识到疫苗的重要性。但目前的疫苗仍存在诸多问题，比如大多数疫苗无法对致突变病毒产生持久保护，也难以诱导广泛的免疫反应来抵御新出现的病毒毒株。此外，新冠病毒不断变异，像奥密克戎（Omicron）的一些亚型，以及未来可能由其他高致病性 β 冠状病毒引发的疫情，都对现有疫苗技术提出了巨大挑战。因此，开发一种能够提供广泛而持久保护的疫苗技术迫在眉睫。
为了解决这些问题，斯坦福大学（Stanford University）的 Julie Baillet、John H. Klich、Ben S. Ou 等研究人员开展了一项关于脂质体水凝胶 depot 疫苗技术的研究。他们的研究成果发表在《Matter》期刊上。该研究开发的多价脂质体水凝胶 depot 疫苗技术，有望克服现有疫苗的不足，为应对未来冠状病毒大流行提供更有效的策略。
在这项研究中，研究人员主要采用了以下几种关键技术方法：
- 脂质体水凝胶制备技术：通过动态非共价相互作用，将修饰有冠状病毒抗原的脂质体与生物聚合物混合，制备出脂质体水凝胶。
- 动物实验技术：以 C57BL/6 小鼠为实验对象，进行不同的疫苗接种实验，包括单 / 双价和四价疫苗接种，并设置相应的对照组。
- 免疫反应检测技术：运用 ELISA、ELISpot、中和试验、流式细胞术等多种方法，检测小鼠体内的免疫反应，如抗体滴度、中和活性、免疫细胞数量等。
下面来看看具体的研究结果：
- 抗原 - 脂质体水凝胶的制备与表征：研究人员设计了一种包含多种冠状病毒毒株和分子佐剂的亚单位冠状病毒脂质体水凝胶（LNH）疫苗候选物。通过动态光散射等方法对脂质体水凝胶进行表征，发现其具有合适的粒径和良好的单分散性。体外释放实验表明，脂质体水凝胶能够实现抗原的持续暴露，21 天仅释放 20% 的抗原。此外，疫苗成分对脂质体水凝胶的物理化学性质影响较小，且脂质体水凝胶能促进免疫细胞浸润，有利于早期免疫激活。
- 单 / 双价 RBD - LNH 免疫诱导的体液免疫反应：在 C57BL/6 小鼠中进行单 / 双价 RBD - LNH 免疫实验，结果显示，RBD - LNH 疫苗接种引发了强烈且持久的抗体反应，对同源和异源抗原的抗体滴度更高、更持久，血清转化率也更高。同时，RBD - LNH 疫苗诱导的抗体具有更强的中和活性，对免疫逃逸的奥密克戎 BA.4/BA.5 RBD 变异体也有较好的中和效果。此外，RBD - LNH 疫苗还能诱导更平衡的 Th2/Th1 反应，增强了 B 细胞反应和记忆反应。
- 四价 RBD - LNH 免疫诱导的体液免疫反应：研究人员设计了包含四种 β 冠状病毒 RBD 抗原的多价 LNH 疫苗，并在小鼠中进行免疫实验。结果表明，四价 RBD - LNH 疫苗诱导的抗体反应一致、强劲且高效，能使小鼠快速产生针对所有四种同源毒株的抗体，且抗体反应在不同动物和病毒毒株之间更为一致。同时，四价 RBD - LNH 疫苗还能提高 B 细胞反应的质量，增强记忆反应。
- 四价 RBD - LNH 免疫在预暴露动物中的体液免疫反应：考虑到全球人群中对新冠病毒已有一定的免疫基础，研究人员在对野生型 SARS - CoV - 2 毒株有预先免疫力的小鼠中进行四价 RBD - LNH 疫苗免疫实验。结果显示，与两种可溶性对照疫苗相比，接种四价 RBD - LNH 疫苗的小鼠产生的抗体反应更高、更持久，抗体半衰期更长，对 WT 和 BA.4/BA.5 的中和活性也更强。
研究结论和讨论部分指出，该研究开发的脂质体水凝胶能够实现多种 β 冠状病毒 RBD 蛋白的多价展示和长时间暴露，增强了对多种冠状病毒的免疫反应的持久性、广度、中和能力和交叉反应性。与其他报道的方法相比，该脂质体水凝胶疫苗具有设计简单、装载效率高和通用性强等优点。同时，脂质体水凝胶能够促进免疫细胞的浸润和运输，形成免疫调节微环境，有利于增强免疫反应。在不同的免疫策略下，多价 RBD - LNH 疫苗在小鼠中均能诱导更有效、持久和交叉反应的抗体反应。此外，在有预先免疫力的小鼠模型中，该疫苗也显著提高了体液免疫反应的一致性和持久性。不过，该研究也存在一些局限性，如需要进一步优化抗原在脂质体表面的分布和密度，探索抗原比例和数量对抗体反应的影响，以及进行更多的临床前和临床研究，以评估其安全性和有效性。
总的来说，这项研究为设计能够预防未来冠状病毒爆发的泛冠状病毒疫苗提供了重要的理论和实验基础，脂质体水凝胶 depot 疫苗技术具有巨大的潜力，有望成为应对未来冠状病毒大流行的有效策略。
