KAT6B 高表达可 “拯救” KAT6A 缺陷：解锁染色质调控新奥秘

为探究 KAT6A 和 KAT6B 功能关系，WEHI 的研究人员开展相关研究，发现过表达 Kat6b 可拯救 Kat6a 突变小鼠缺陷，为相关疾病治疗提供新思路。

　　在生命的微观世界里，基因的调控就像一场精密的交响乐演奏，每个音符（基因）都在特定的时间和空间奏响，共同谱写着生命的乐章。组蛋白赖氨酸乙酰转移酶（histone lysine acetyltransferases）家族成员 KAT6A 和 KAT6B，便是这场演奏中的重要 “乐手”。它们拥有相同的蛋白结构域，序列也高度相似，就像一对技艺高超的双胞胎乐手，但在生命的舞台上却各自有着独特的 “演奏风格”。

KAT6A 和 KAT6B 作为多蛋白复合物的催化亚基，在染色质调控中发挥着关键作用。它们通过对组蛋白进行乙酰化修饰，影响染色质的结构和基因的表达，进而调控细胞的基本功能。然而，这对 “双胞胎乐手” 一旦出现 “演奏失误”，就会引发一系列严重的 “噪音” 问题。在人类中，KAT6A 或 KAT6B 的突变会导致先天性智力障碍疾病；在小鼠实验中，敲除这两个基因中的任何一个，都会引发不同的严重表型后果。

随着研究的深入，针对 KAT6A 和 KAT6B 的靶向药物研发逐渐兴起。这些药物在临床试验中展现出了一定的潜力，但由于对这两种蛋白的细胞功能了解有限，研发过程中面临诸多挑战。比如，虽然单基因敲除实验表明它们在体内无法相互补偿，但我们并不清楚这些蛋白是否真的具有独特、不可替代的功能。为了深入探究这个问题，沃尔特和伊丽莎?霍尔医学研究所（Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research，简称 WEHI）的研究人员展开了一项意义重大的研究。相关成果发表于Nature Communications。

研究人员采用了多种先进的实验技术，包括构建转基因小鼠模型、进行 RNA 测序（RNA-sequencing）、染色质免疫沉淀测序（CUT&Tag sequencing）等。他们精心构建了 KAT6B 过表达的转基因小鼠模型，让 KAT6B 在缺乏 KAT6A 的小鼠体内 “大展身手”，以此观察其对小鼠发育的影响。

研究结果令人惊喜。首先，结构和表达分析显示，KAT6A 和 KAT6B 虽结构相似，但在发育过程中，Kat6a mRNA 的表达水平高于 Kat6b mRNA。而且，通过构建转基因小鼠发现，7 个拷贝的 pBACe3.6 插入小鼠基因组，使得 Kat6b mRNA 水平增加了 4 倍。

在功能补偿方面，KAT6B 展现出了强大的 “救援” 能力。在生化水平上，研究人员通过蛋白质免疫印迹（Western blotting）发现，Kat6b 过表达能使 Kat6a-/- 小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）和 E9.5 胚胎中 H3K9 和 H3K23 的乙酰化水平恢复到野生型水平，还能恢复 MEFs 的细胞增殖能力。RNA 测序结果表明，KAT6B 过表达显著逆转了因 KAT6A 缺失导致的基因表达变化，许多与胚胎发育相关的基因表达恢复正常。在造血系统中，KAT6A 对造血干细胞（HSCs）的发育至关重要，Kat6a 基因敲除会导致 HSCs 完全缺失。但令人振奋的是，过表达 Kat6b 后，HSCs 的数量显著增加，并且这些 HSCs 具备正常的功能，能够在移植实验中成功重建受辐照小鼠的造血系统。

在胚胎发育的其他方面，KAT6B 同样表现出色。它成功拯救了 Kat6a-/- 小鼠的前体同源转化、腭裂、心脏和主动脉弓缺陷等多种发育异常。通过骨骼染色和原位杂交实验，研究人员发现 KAT6B 过表达纠正了 Hox 基因的表达模式，恢复了正常的椎体节段身份和骨骼结构。

进一步研究发现，KAT6B 过表达能够完全挽救 Kat6a-/- 小鼠的围产期致死问题。Kat6a-/-Tg (Kat6b) 小鼠不仅能够正常发育至成年，而且健康且具有生育能力，其造血系统在成年后也表现正常。

在讨论部分，研究人员指出，KAT6B 过表达能够挽救 KAT6A 缺失导致的发育缺陷，这表明 KAT6B 可以在高表达水平下替代 KAT6A 的功能。尽管 KAT6B 通常不参与许多 KAT6A 依赖基因的表达调控，但过表达的 KAT6B 却能促进这些基因的表达，这意味着 KAT6A 的靶基因特异性可以被高表达的 KAT6B 克服。此外，研究结果还为癌症治疗提供了新的思路。由于目前针对 KAT6A/KAT6B 的抑制剂正在进行临床试验，而本研究表明同时抑制 KAT6A 和 KAT6B 的功能可能对治疗依赖 KAT6 活性的癌症有益。

总的来说，这项研究揭示了 KAT6B 在补偿 KAT6A 功能方面的重要作用，为理解染色质调控机制提供了新的视角，也为相关先天性疾病和癌症的治疗开辟了新的方向。未来，随着研究的不断深入，有望基于这些发现开发出更有效的治疗策略，为人类健康带来新的希望。