编辑推荐：
为探究癌细胞转移机制及新疗法，研究人员开展 PUFAs 与癌症转移关系的研究。发现 PUFAs 促进转移且其相关酶影响预后，抑制相关因子可抑制肺转移。该研究为抗癌提供新靶点和思路，值得科研读者一读。
转移是一个多步骤的过程，癌细胞需要不断进行适应性变化。王等人（Wang et al.）近期发表于《细胞》（Cell）杂志的一项研究表明，多不饱和脂肪酸（PUFAs）在这一过程中发挥着重要作用；这些脂质有助于癌细胞的转移扩散和定植，但由于它们与铁死亡相关，也为癌症治疗开辟了新的窗口。
转移是癌症相关死亡的主要原因，是一个复杂的多步骤过程。癌细胞需要持续适应不断变化的环境带来的挑战，而这些必要的特性有时相互矛盾。原发性肿瘤生长后，癌细胞的高迁移能力对于其通过血液和淋巴管扩散至关重要。在明显的转移灶形成之前，癌细胞的休眠期有助于它们在恶劣环境中存活，这通常发生在一段潜伏期之后。其中，转移性定植是限速步骤，该过程由一个或几个癌细胞启动，需要在血液供应不足、营养物质匮乏的微环境中重新进入高耗能的生长阶段。总之，转移需要癌细胞具备高度的可塑性，而这一特性往往通过上皮 - 间质转化（EMT）程序的瞬时和部分激活来实现。了解癌细胞可塑性的分子机制将为癌症治疗提供新的选择，凸显了该研究主题的高度转化医学意义。
王等人（Wang et al.）最近发表的一项研究关注了转移过程中的关键问题，重点研究癌细胞的代谢适应性变化。通过整合描述多种癌症类型癌细胞系转移潜能的 MetMap 500 数据集和详细记录其药物敏感性的癌症治疗反应门户（CTRP）数据集，研究人员发现癌细胞的转移能力（包括整体转移能力和器官特异性转移能力）与对铁死亡的敏感性之间存在关联。铁死亡是一种高度保守的细胞死亡途径，依赖于铁和氧自由基介导的磷脂过氧化反应。重要的是，这类发生过氧化反应的磷脂必须由多不饱和脂肪酸（PUFAs）构成。与 PUFAs 不同，饱和脂肪酸（SFAs）和单不饱和脂肪酸（MUFAs）不易发生过氧化反应，过量的 MUFAs 甚至可以保护细胞免受铁死亡的影响。以转移性卵巢癌小鼠模型为研究对象，研究人员发现，与肝转移和腹膜转移相比，肺转移灶对铁死亡最为敏感，这也与肺转移灶中较高的 PUFA 脂质谱相关。虽然卵巢癌通常通过腹膜腔扩散，但肺转移需要癌细胞经历内渗和外渗过程，使其暴露于血液中具有氧化性且易发生铁死亡的环境中。
为了确定与不同转移途径相关的促转移基因，研究人员对筛选出的具有高转移效率的卵巢癌细胞进行了体内 CRISPR 筛选。他们发现长链脂肪酸辅酶 A 连接酶 4（ACSL4）是一个关键的促转移基因，能够特异性地促进肺转移灶的形成。该酶负责激活 PUFAs，尤其是花生四烯酸，并使其整合到磷脂中，从而增强癌细胞对铁死亡的敏感性。研究人员进一步证明了 ACSL4 在维持细胞膜流动性和促进癌细胞迁移方面的重要作用，并证实 ACSL4 对于癌细胞向肺实质的外渗过程不可或缺。这些发现表明，癌细胞中高 PUFA 含量在增强迁移能力的同时，也增加了对铁死亡的易感性，二者之间存在着微妙的平衡。
虽然 ACSL4 的活性和 PUFA 的整合对于癌细胞的扩散至关重要，但王等人（Wang et al.）认为，其他与 PUFA 相关的代谢途径对于后续的转移性定植也至关重要，特别是考虑到转移性定植阶段对能量的需求增加。通过体内 CRISPR 筛选，他们确定 ECH1 和 ECI1 是参与 PUFAsβ - 氧化的关键限速酶，这两种酶对于肺转移至关重要。这一发现不仅凸显了 PUFAs 在癌细胞扩散阶段的重要性，还表明其在转移性定植阶段作为能量和大分子物质的重要来源，在肿瘤新生血管提供营养物质之前发挥关键作用。这些酶（ACSL4、ECH1、ECI1）在多种人类癌症中的临床意义在于，它们与不良临床预后相关。初步的体内研究表明，无论是通过基因手段还是药物手段联合抑制这些因子，都能有效抑制肺转移。
这项研究的重要性和精妙之处在于，它将脂质生物化学的基本机制、细胞可塑性和转移过程联系起来，这些都具有高度的临床相关性，并为创新的癌症治疗干预措施提供了可能。该领域最近的研究也充分支持了这一联系。转移能力与含有 PUFA 的磷脂上调之间的紧密关系，进一步强化了以往的研究发现，即癌细胞对铁死亡的易感性与侵袭性的间质表型相关。最引人注目的发现是，PUFAs 不仅能增强癌细胞迁移所必需的细胞膜流动性，还能作为 β - 氧化的初始燃料，启动高耗能的定植过程，这在转移灶新生血管形成之前尤为关键。
该研究结果提出了一些引人深思的问题：这些发现能否推广到其他癌症类型，并通过基因工程小鼠模型进行验证，以研究原发性肿瘤自发转移的情况？在初始定植阶段，癌细胞尚无功能性血液供应，那么 β - 氧化所需的氧气从何而来？与此相关的是，微环境中氧气的可利用性是否是转移性定植起始的限速因素，这能否解释该研究中提到的癌细胞对肺（高氧环境）和肝转移倾向性的差异？此外，为什么 PUFAs 的可利用性至关重要，饱和脂肪酸（SFAs）和单不饱和脂肪酸（MUFAs）作为定植癌细胞 β - 氧化的能量来源又发挥着怎样的作用？
研究人员还提出了另一个重要问题，即转移性癌细胞中 PUFA 合成上调的潜在机制。施瓦布等人（Schwab et al.）最近的一项研究对这一问题进行了探讨，并补充了王等人（Wang et al.）的研究发现。该研究揭示，在 EMT 过程中，PUFAs 的增加是由于关键合成因子（FADS2 和 ELOVL5）的上调以及饱和脂肪酸（SFAs）和单不饱和脂肪酸（MUFAs）合成关键因子（FASN 和 SCD）的下调。这一过程的关键调节因子是 EMT 转录因子 Zeb1，它同时也上调 ACSL4 的表达。因此，PUFAs 的增加与 E - cadherin 的下调类似，很可能是由相同转录因子调控的 EMT 程序的一个重要组成部分。这些研究在具有转化医学意义的背景下呈现出重叠的研究结果，突出了与 EMT 相关的细胞可塑性对于转移的重要性，因为它使癌细胞能够在细胞、分子和代谢水平上进行必要的适应性变化。其中一个关键方面是 PUFA 合成和整合的上调，这对于增强癌细胞迁移能力和定植过程中的能量供应都是必不可少的。然而，这种对转移过程的支持也带来了代价：癌细胞对铁死亡的敏感性增加。
这些研究结果具有深远的意义和高度的转化医学价值，为对抗侵袭性癌症和转移瘤开辟了新的治疗途径。确定与 PUFAs 在转移过程中功能相关的限速因子（如促进迁移的 ACSL4 以及参与 β - 氧化的 ECI1 和 ECH1），为癌症治疗干预提供了分子靶点，王等人（Wang et al.）的研究已成功验证了这一点。此外，癌细胞对铁死亡的敏感性增加，为使用铁死亡诱导剂直接靶向转移性癌细胞提供了机会。施瓦布等人（Schwab et al.）证明了这些诱导剂与 SCD（饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸合成的关键酶）抑制剂联合使用具有协同作用，可促进 PUFAs 的整合并增加癌细胞对铁死亡的敏感性。开发针对这些因子且有效的体内可用的药物抑制剂，将有助于开展旨在对抗癌症转移的智能药物组合临床试验。
