Mitophagy 相关基因特征：三阴乳腺癌预后预测与免疫治疗新指引

为探究 Mitophagy 相关基因（MRGs）对三阴乳腺癌（TNBC）预后及治疗反应的影响，研究人员利用 TCGA 和 GEO 数据库开展研究，构建了基于 5 个 MRGs 的风险模型，可预测 TNBC 患者预后及免疫治疗反应，为个性化治疗提供参考。

　　三阴乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中较为棘手的一种亚型，约占乳腺癌病例的 15 - 20%。它缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体 2（HER2）的表达，这使得它对内分泌治疗和抗 HER2 治疗都不敏感。TNBC 具有侵袭性强、增殖速度快、易早期复发等特点，患者预后较差，严重威胁女性健康。

在细胞层面，Mitophagy（线粒体自噬）是一种重要的细胞过程，它能够通过降解受损的线粒体来维持细胞内环境的稳定。在肿瘤的发生发展过程中，Mitophagy 起着复杂的作用，它既可以帮助肿瘤细胞在应激条件下存活，也能通过清除受损线粒体抑制肿瘤生长。近年来，虽然 Mitophagy 与乳腺癌的关联逐渐受到关注，但对于 Mitophagy 相关基因（MRGs）如何影响 TNBC 的预后以及治疗反应，人们了解得还十分有限。为了填补这一知识空白，来自 [未提及第一作者单位] 的研究人员开展了深入研究，相关成果对于改善 TNBC 患者的治疗策略、提高生存率具有重要意义，该研究成果发表于《Scientific Reports》。

研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。首先，从癌症基因组图谱（TCGA）数据库获取了 183 例 TNBC 样本的 RNA 测序数据和临床病理信息，从基因表达综合数据库（GEO）的 GSE58812 数据集获取了 107 例 TNBC 患者的临床信息和表达数据作为验证队列。然后，利用 R 语言相关程序包进行数据分析，如通过 “glmnet” 包实施 LASSO 回归，“survival” 和 “survminer” 包生成 Kaplan - Meier（K - M）生存曲线等，还使用 CIBERSORT 算法分析免疫细胞浸润情况。

研究结果

1. Mitophagy 相关特征的开发与验证：研究人员先对 1460 个 MRGs 进行单变量 Cox 回归分析，筛选出 24 个与总生存期（OS）显著相关的基因。再经 Lasso 回归和多变量 COX 回归分析，最终确定了 5 个基因（BSG、JMJD6、DNAJA3、DISC1 和 SQSTM1）构建风险模型。根据模型计算风险评分，以 0.8070 为中位数将 TCGA 队列患者分为低风险和高风险组。结果显示，高风险组患者死亡概率更高，低风险组患者总生存期明显优于高风险组。在 GEO 队列中验证，也得到了相似结果。而且，该模型的预测准确性在与其他已建立的风险模型比较中表现出色。
2. 风险特征的独立预后价值：通过单变量和多变量 Cox 回归分析表明，在 TCGA 队列中，风险评分是 TNBC 患者的独立预后因素，能独立预测患者的不良生存情况。
3. 功能富集分析：利用基因集富集分析（GSEA）发现，高风险组主要参与代谢过程和转运体活性等生物学过程，以及丁酸代谢、药物代谢等信号通路；低风险组则主要参与免疫反应相关的生物学过程和抗原加工呈递、细胞因子 - 细胞因子受体相互作用等信号通路。
4. 不同风险类别中肿瘤免疫微环境（TIME）的特征：CIBERSORT 算法分析显示，高风险组免疫细胞浸润水平较低，尤其是 CD8?T 淋巴细胞、滤泡辅助性 T 细胞等；但巨噬细胞 2（M2）浸润增加。同时，低风险组的免疫、基质和 ESTIMATE 评分较高，高风险组肿瘤纯度较高。
5. 突变和药物敏感性分析：分析发现 TP53 是两组中突变频率最高的基因。低风险组基因总体突变频率更高，TMB（肿瘤突变负荷）值也更高。药物敏感性分析显示，低风险组对阿利塞替尼、顺铂等多种药物的 IC50 值较低，高风险组对伊帕替尼和乌普替尼的 IC50 值较低。
6. 基于 Mitophagy 相关特征预测免疫治疗获益：研究人员评估免疫表型评分（IPS）发现，低风险组患者在接受 PD - 1、CTLA - 4 抑制剂或两者联合治疗时，IPS 显著高于高风险组。低风险组关键免疫检查点（PD - 1、PD - L1 和 CTLA - 4）表达更高。在 IMvigor210 队列中，高风险组患者对靶向 PD - L1 的阿替利珠单抗治疗反应率较低，生存劣势明显。

研究结论与意义

研究构建了基于 5 个 Mitophagy 相关基因的预后风险模型，可有效对 TNBC 患者进行预后分层。低风险组患者在免疫治疗中表现更好，提示该模型能预测 TNBC 患者的免疫治疗反应。这一研究为深入了解 Mitophagy 和肿瘤免疫反应机制提供了新视角，也为 TNBC 患者的个性化治疗提供了重要参考。临床医生可依据风险分层，为低风险患者优先选择免疫治疗，为高风险患者制定更激进的治疗方案，如化疗或新型靶向治疗。然而，研究也存在局限性，如回顾性研究的选择偏倚、样本量有限、缺乏关键临床细节等，未来还需前瞻性研究、多中心合作以及实验验证来进一步完善相关结论。