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为解决如何区分胃黏膜肠化生（GIM）高低风险的问题，斯坦福大学的研究人员开展 GIM 相关研究，发现 26 基因特征集，有助于胃癌预防和生物标志物开发。
在全球范围内，胃癌（GC）如同一个隐匿的杀手，严重威胁着人类的健康。它是导致癌症相关死亡的主要原因之一，全球范围内患者的生存率普遍较低，这主要归咎于多数患者在确诊时病情已进展至晚期。在胃癌的发展进程中，胃黏膜肠化生（Gastric Intestinal Metaplasia，GIM）阶段尤为关键，这一阶段的胃黏膜会发生一系列特殊变化，其上皮细胞逐渐转变为类似小肠或大肠黏膜的上皮细胞 。GIM 被视为胃癌的重要前体病变，然而，并非所有的 GIM 患者都会发展为胃癌，只有一小部分属于 “高风险” 的 GIM 患者才会面临这种威胁。但目前，如何精准识别这部分高风险患者，成为了医学领域亟待攻克的难题。
此前，多数关于 GIM 的转化研究并未对高风险和低风险状态进行区分。一方面，像 OLGIM（Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia）这样能够有效区分 GIM 风险的评分系统，是近年来才得以开发应用；另一方面，OLGIM 分期在临床标本中的应用，需要专门的活检方案，还依赖经验丰富的病理学家解读组织学严重程度，操作较为繁琐，这在一定程度上限制了其广泛使用。尽管 OLGIM 分期系统已得到多个国际指南的认可，但对于高风险和低风险 GIM 病变在分子和细胞层面的差异，科学界仍知之甚少。为了填补这一知识空白，斯坦福大学的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究，相关成果发表于《Nature Communications》杂志。
在这项研究中，研究人员综合运用了多种先进的技术手段，其中包括常规 RNA 测序（RNA-seq）、空间转录组学分析、单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）以及单分子荧光原位杂交（smFISH）等多组学技术。研究人员精心选取了多个临床队列作为研究对象，其中 Gastric Precancerous Conditions Study（GAPS）队列，涵盖了因各种因素导致胃癌风险增加且接受内镜检查的个体；同时，还纳入了 The Cancer Genome Atlas Stomach Adenocarcinoma（TCGA-STAD）基因组数据集进行分析。
在研究结果方面，研究人员首先通过对 GAPS 队列的深入剖析，利用 RNA-seq 技术，成功筛选出与高风险 GIM 相关的基因。他们将样本细致地分为高风险组（OLGIM III 或 IV 期）和低风险组（OLGIM < III 期），经过一系列严谨的数据分析，初步确定了 399 个在高风险样本中差异表达的基因。随后，通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）等方法进一步筛选，最终得到了 105 个在高风险样本中显著上调的基因。令人欣喜的是，在独立的验证集中，这 105 个基因中的 100 个在高风险样本中依然呈现出一致的过表达状态，这一结果有力地验证了这些基因与高风险 GIM 的紧密关联。
接着，研究人员借助空间转录组学技术，对高风险基因进行空间定位。他们发现，这些基因能够精准地映射到 GIM 区域，且在 GIM 区域的表达水平明显高于正常胃组织。进一步的研究表明，其中 26 个基因不仅在高风险 GIM 中显著高表达，在胃癌组织中同样呈现出高表达状态，而且这些基因对 GIM 区域具有高度特异性，几乎不会在其他正常胃区域表达。
为了更深入地探究这些基因的细胞来源，研究人员运用 scRNA-seq 技术，对胃癌、癌前病变及正常样本中的所有细胞进行全面分析。结果显示，这 26 基因特征集主要存在于上皮细胞亚群中。进一步分析发现，这些基因在成熟肠细胞和肠样干细胞等不同细胞类型中呈现出特异性表达模式。在 GIM 组织中，成熟和未成熟的肠系细胞大量存在，而在胃癌组织中，肠样干细胞显著富集，同时分化的杯状细胞和肠细胞则相对减少。这一结果有力地表明，GIM 中未成熟肠细胞群体的持续扩张，极有可能是肠型胃癌进展的重要指示信号和关键推动因素。
最后，研究人员利用 smFISH 技术对 scRNA-seq 的结果进行验证。他们发现，所选的基因在正常胃腺体中均无表达，而在化生组织中，存在着明显不同的细胞区室，分别由成熟肠细胞和未成熟肠细胞构成。这一结果不仅再次确认了肠样干细胞的存在，还为之前的研究结论提供了更为坚实的证据。
在研究结论与讨论部分，研究人员成功鉴定出一个由 26 个基因组成的高度精炼的特征集，这一特征集能够精准地刻画胃腺体中化生的存在和细胞特征。这些基因由异常上皮细胞表达，反映了化生灶中成熟和未成熟肠系细胞的情况，并且有望用于区分这些异常的细胞谱系。研究还发现，随着病变程度的加重，未成熟肠细胞标记物的表达逐渐增加，这进一步凸显了未成熟肠细胞在晚期癌前病变生物学过程中的重要作用。
这项研究成果意义非凡。从公共卫生角度来看，它为胃癌的早期精准诊断和预防提供了全新的思路和潜在的分子标志物。对于临床医生而言，有助于他们更准确地评估 GIM 患者的胃癌风险，从而制定更为科学合理的个性化监测和治疗方案，有效避免不必要的医疗资源浪费和患者的过度焦虑。未来，研究人员计划通过前瞻性纵向队列研究，进一步明确这些发现的因果关系，为胃癌的防治开辟新的道路，让更多患者从中受益。研究人员在研究过程中，主要采用了以下关键技术：一是运用 RNA-seq 技术对 GAPS 队列及 TCGA-STAD 数据集进行分析，筛选差异表达基因；二是借助空间转录组学技术，将高风险基因定位到 GIM 区域；三是利用 scRNA-seq 技术，确定 26 基因特征集在不同细胞类型中的表达情况；四是通过 smFISH 技术，在单细胞空间分辨率下验证相关基因的表达及细胞区室的存在。通过这些技术的综合运用，研究人员层层深入，为解开胃癌前病变的奥秘提供了有力支持。
