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为探究 C9orf72 相关肌萎缩侧索硬化 / 额颞叶痴呆（ALS/FTD）的发病机制，英国研究人员开展脂质代谢研究，发现相关脂质变化，为治疗提供方向。
一、研究背景
肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）和额颞叶痴呆（Frontotemporal Dementia，FTD）如同两颗可怕的 “定时炸弹”，无情地摧毁着人们的神经系统。ALS 会让大脑和脊髓中的上下运动神经元逐渐消失，导致肌肉萎缩、瘫痪，患者仿佛被禁锢在逐渐失灵的身体里；FTD 则会使大脑额叶和颞叶退化，引发行为和语言异常，让患者的认知和行为出现严重障碍。如今，越来越多的证据表明，ALS 和 FTD 处于同一种疾病的不同阶段，它们有着重叠的临床和病理特征，而 C9orf72 基因内含子中 G?C?重复序列扩增（C9 ALS/FTD）是这两种疾病最常见的遗传病因。
自发现 C9orf72 重复序列扩增以来，虽然科学家们已经发现了许多与之相关的细胞通路，但神经元死亡的分子机制依旧是个未解之谜。大脑是人体的 “司令部”，富含大量脂质，这些脂质是神经元和细胞器膜的重要组成部分，其中多不饱和脂肪酸（Polyunsaturated Fatty Acids，PUFAs）的含量尤其高。流行病学研究发现，增加饮食中 PUFAs 的摄入，特别是 ω-3 PUFAs，似乎能降低 ALS 的发病风险，延长患者的生存期。然而，这些发现背后的分子机制是什么？它们与神经退行性变又有怎样的关联呢？为了揭开这些谜团，来自英国的研究人员踏上了探索之旅。
这项重要的研究成果发表在《Nature Neuroscience》期刊上，为我们理解 C9 ALS/FTD 的发病机制带来了新的曙光。
二、研究方法
研究人员为了深入探究 C9 ALS/FTD 与脂质代谢的关系，采用了多种关键技术。在动物模型方面，运用果蝇（Drosophila）模型，通过诱导特定基因表达来模拟疾病状态。在细胞模型上，利用诱导多能干细胞（iPS）分化的神经元进行研究，获取了 C9 患者和健康对照的 iPS 细胞，并将其诱导分化为神经元。同时，对来自 47 例经神经病理学确诊为额颞叶变性（FTLD）患者（其中 15 例携带 C9 突变）和 13 例年龄、性别匹配的健康对照的死后大脑组织（额叶皮质和小脑）进行分析。此外，研究人员还借助转录组测序（RNA-seq）和脂质组学分析等技术，全面检测基因表达变化和脂质种类的改变。
三、研究结果
- 脂肪酸和脂质代谢途径下调：研究人员对成年神经元中表达 36 个 G?C?重复序列的果蝇头部进行 RNA 测序，发现在下调的通路中，多个与脂肪酸和脂质代谢相关。对 ALS 患者死后脊髓的 RNA-seq 数据集重新分析发现，人类疾病中同样存在脂质和脂肪酸代谢途径基因的下调。这表明在 ALS/FTD 神经元中，脂质代谢的转录调节存在异常，且这种异常在果蝇和人类疾病中具有保守性。
- 磷脂饱和度改变：对 C9 果蝇大脑、iPS 细胞神经元和 FTLD 患者死后大脑组织进行脂质组学分析。结果显示，C9 果蝇大脑中磷脂向更高饱和度转变，含 PUFA 的磷脂减少，且这种变化由重复 RNA 驱动。在 C9 iPS 细胞神经元中也观察到类似现象，外源性表达 C9 重复序列可导致高度多不饱和磷脂减少，而用反义寡核苷酸（ASO）靶向 C9 重复序列则可阻止这种减少。在 FTLD 患者死后的额叶皮质中，高度不饱和磷脂减少，不过含有花生四烯酸（C20:4）的部分磷脂上调，同时含有亚油酸（C18:2）的磷脂减少。这些结果表明，C9 重复序列的存在会导致含 PUFA 的磷脂种类显著减少。
- 促进神经元脂肪酸去饱和增加 C9 果蝇存活率：给 C9 果蝇喂食 PUFAs（亚油酸和 α- 亚麻酸）可适度延长其生存期，而补充饱和或单不饱和脂肪酸则无此效果甚至降低存活率。在 C9 果蝇中过表达脂肪酸去饱和酶基因（如 Desat1 和 C. elegans FAT-2），可显著延长果蝇生存期，且这种遗传挽救并非通过影响 DPR 水平实现。通过果蝇冷应激膜流动性实验发现，过表达 Desat1 或 FAT-2 可改善 C9 果蝇冷应激后的恢复情况，表明增加膜流动性有助于神经元去饱和酶过表达发挥有益作用。此外，敲低脂肪酸合成或去饱和相关基因对 C9 果蝇和野生型果蝇的影响不同，说明神经元脂肪酸去饱和改变会影响神经元对退化的敏感性，促进脂质去饱和对改善 C9 相关神经退行性变有益。
- FAT-1 或 FAT-2 挽救 C9 iPS 细胞神经元应激诱导的毒性：在 iPS 细胞神经元中过表达 FAT-1 或 FAT-2 可增加脂质不饱和性。对 C9 iPS 细胞衍生的脊髓神经元（iPS cell-SNs）进行研究，发现过表达 FAT-1 或 FAT-2 能部分挽救谷氨酸诱导的兴奋性毒性，减少细胞死亡。在 TDP-43 突变的 iPS cell-SNs 中，过表达 FAT-1 或 FAT-2 也能部分挽救毒性，但在 SOD1 突变的 iPS cell-SNs 中无此效果。这表明 PUFA 上调可能是对抗非 C9 型 ALS 应激的一种常见保护机制。
四、研究结论与讨论
本研究在多种 C9 ALS/FTD 模型中揭示了脂质代谢失调的现象。从转录层面发现脂肪酸合成和去饱和基因的异常，到脂质组学检测到含 PUFA 的磷脂减少，再到功能实验证明促进脂质去饱和对改善神经退行性变有益，一系列实验结果表明脂质不饱和性在 ALS/FTD 神经退行性变中起着重要作用。
以往的研究虽然发现脂质稳态失调与神经退行性疾病有关，但本研究首次明确了 C9 ALS/FTD 中脂质代谢异常的具体特征和机制。例如，发现重复 RNA 可能通过影响脂质代谢转录调节因子的核质运输，导致脂质代谢异常。而且，研究还发现神经元去饱和酶过表达比饮食补充 PUFAs 对改善疾病更有效，这提示将 PUFAs 输送到神经元是其发挥保护作用的关键。
此外，研究还发现衰老可能与 ALS/FTD 中的脂质代谢异常相关，因为在野生型果蝇中过表达脂肪酸合成或去饱和相关基因也能延长寿命。未来的研究可以进一步探讨不同细胞类型（如胶质细胞）在脂质代谢异常中的作用，以及如何更好地调节神经元脂质饱和度，为开发针对 ALS/FTD 的有效治疗方法提供新的思路和靶点。
总的来说，这项研究为深入理解 C9 ALS/FTD 的发病机制提供了重要依据，为未来的治疗策略开发指明了方向，有望为患者带来新的希望。
