大鼠研究揭示阿片类物质使用障碍相关遗传密码

为探究阿片类物质使用障碍（OUD）个体差异的生物学机制，美国南卡罗来纳医科大学研究人员以大鼠为模型开展研究，发现多个与 OUD 相关的遗传变异和行为，有助于理解 OUD 遗传基础。

　　阿片类物质使用障碍（Opioid use disorder，OUD），这个隐藏在黑暗中的健康杀手，正以惊人的速度在全球蔓延。它就像一个无底洞，不仅吞噬着患者的健康和生活，还让无数家庭支离破碎。据统计，全球每年约有 1600 万人受到 OUD 的困扰，而在美国，每年因阿片类药物过量导致死亡的人数超过 8 万，其经济负担更是高达每年超过一万亿美元。面对如此严峻的形势，深入了解 OUD 的发病机制，寻找有效的干预手段迫在眉睫。

OUD 具有较高的遗传性，约 50% 的患病风险由遗传因素决定。然而，人类全基因组关联研究（Genome-wide association studies，GWAS）受限于观察数据，容易受到众多未明确环境因素的干扰，且大多聚焦于 OUD 诊断，对药物摄入、戒断和觅药行为等具体特征的量化研究不足。为了突破这些困境，美国南卡罗来纳医科大学的研究人员另辟蹊径，利用异质种群（heterogeneous stock，HS）大鼠模型，开展了一项极具意义的研究。相关成果发表于Molecular Psychiatry杂志。

在这项研究中，研究人员采用了多种关键技术方法。他们使用 HS 大鼠作为研究对象，这些大鼠是 1984 年由美国国立卫生研究院通过 8 个近交系杂交培育而成，具有遗传和行为的多样性，能很好地模拟人类群体。行为学测试在两个不同地理位置（美国南卡罗来纳医科大学和意大利卡梅里诺大学）进行，以综合考量环境差异对行为的影响。研究人员对大鼠进行了全面的行为学测试，包括应激、焦虑和痛觉相关行为，以及海洛因摄入、戒断和觅药行为等。实验结束后，收集大鼠脾脏样本进行基因分型，采用基因分型测序技术评估基因型，并对大量单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）进行筛选分析。同时，运用一种基于非线性网络的聚类方法，将大鼠分为 OUD 易感、中间和抗性群体，以确定与 OUD 易感性相关的遗传变异。

研究结果主要体现在以下几个方面：

• 行为相关性：行为特征之间总体呈现弱到中等的相关性，但在渐进比率测试、线索诱导的复吸和海洛因总消耗量之间存在正相关（r2≥0.48），这表明这些行为背后可能存在重叠的行为机制。
• 遗传力估计：研究发现，部分海洛因相关行为，如海洛因消耗（h2=0.17）、初始戒断时无法抑制觅药行为（Extinction: Burst，h2=0.10），以及 OUD 易感性聚类分配（Vulnerable vs resilient/intermediate，h2=0.17；Intermediate vs vulnerable/resilient，h2=0.09；Resilient vs vulnerable/intermediate，h2=0.15）具有遗传性。此外，痛觉阈值、焦虑和应激相关行为以及运动行为等在海洛因处理前后也表现出一定的遗传性。
• 全基因组关联研究（GWAS）：研究人员通过 GWAS 确定了多个与特定行为相关的基因组显著关联位点。例如，在染色体 10 上发现了与海洛因摄入增加相关的位点，但该位点未发现与顶级 SNP 强连锁不平衡的因果编码变异、eQTL 或 sQTL；染色体 11 上的位点与海洛因总消耗量相关，该区域包含多个具有编码和表达变异的基因，如Brwd1、Pcp4和Sh3bgr等；染色体 19 上的位点与渐进比率测试中的断点相关，包含Phb1l2的潜在因果编码变异和Mmp15的 eQTL；在染色体 2 和 19 上还发现了与海洛因使用前基线痛觉相关的位点。

在研究结论与讨论部分，该研究意义重大。一方面，研究证实了多种 OUD 相关行为的遗传性，这为进一步探究 OUD 的遗传机制提供了重要依据。另一方面，研究发现的与痛觉感受、海洛因消耗等行为相关的遗传变异，有助于深入了解 OUD 的神经生物学机制。例如，一些基因参与了多巴胺能信号传导、神经可塑性和物质使用障碍相关的过程，这些基因可能成为潜在的治疗靶点。此外，研究还发现特定的遗传变异与 OUD 易感性相关，这为开发预测 OUD 风险的生物标志物提供了可能。然而，研究也存在一定的局限性，如部分行为在长期海洛因使用和戒断后的遗传力未得到显著体现，且遗传变异只能部分解释 OUD 行为的表型变异，其他遗传、表观遗传和环境因素也起着重要作用。未来的研究可以进一步探索这些未明确的因素，深入研究相关基因的功能，为 OUD 的预防和治疗提供更有效的策略。总之，这项研究为我们理解 OUD 的遗传基础打开了新的窗口，为后续研究和干预措施的开发奠定了坚实的基础。