历史失利如何重塑大脑竞争机制？Grina 蛋白成关键线索

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【字体：大中小】 时间：2025年02月26日 来源：Cell Discovery 13.0

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　　为探究历史失利对竞争心理过程的影响机制，华中科技大学同济医学院的研究人员开展食物竞争实验研究，发现历史失利通过重塑腹侧海马体（vHPC）的旋转动力学影响竞争行为，Grina 蛋白在其中起重要作用，为相关研究提供新方向。

　　在动物的世界里，竞争无处不在。当面临食物、领地等资源争夺时，动物们的表现各不相同。有的勇往直前，有的却畏缩不前。而过往的竞争经历，就像一个神秘的幕后推手，悄悄影响着动物们在后续竞争中的行为。在社会等级尚未确立的生物种群中，竞争尤为激烈，可目前人们对历史失利如何直接影响竞争时的心理过程，以及改变对当前竞争事件的反应，了解还十分有限。

为了揭开这层神秘的面纱，华中科技大学同济医学院的研究人员开展了一系列深入研究，相关成果发表于《Cell Discovery》期刊。这项研究意义重大，不仅有助于深入理解动物竞争行为的神经机制，还为治疗因不良社会经历引发的精神疾病提供了潜在的新靶点和理论依据。

研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是行为学实验，包括食物竞争测试、管测试（tube test）、暖点测试（warm spot test）等，通过这些实验观察小鼠在不同竞争场景下的行为表现；二是电生理记录技术，利用全细胞膜片钳记录（whole-cell patch-clamp recording）和在体电生理记录（in vivo electrophysiological recordings），分别检测腹侧海马体神经元的基本突触特性和在食物竞争过程中的神经活动；三是基因编辑技术，借助 CRISPR/Cas9 系统构建条件性敲除小鼠，研究特定基因的功能；四是转录组分析技术，对海马体进行 RNA 测序，筛选与历史失利相关的差异表达基因。

下面详细来看研究结果：

历史损失降低竞争表现：研究人员设计了一个自然范式，让两只饥饿的小鼠在笼子里竞争一个不可分割的食物颗粒。通过将经历过持续失败的小鼠（HL 组）与对照组（Con 组）进行食物竞争测试，发现 HL 组小鼠在食物竞争任务中，食物颗粒的累积占用时间更短，获取食物的成功率更低。进一步分析发现，HL 组小鼠作为挑战者时，抢夺（snatch）行为更少，撤退行为更多，这表明历史失败经历会导致小鼠在面对陌生对手时竞争表现降低。
历史损失重塑 vHPC 神经元的反应模式：此前研究表明内侧前额叶皮层（mPFC）在社会竞争中起重要作用，但它更像是编码胜负结果而非竞争过程本身。研究人员通过检测 c-fos 免疫反应性，发现 HL 小鼠的 vHPC 中 c-fos 阳性神经元显著减少，而 mPFC 和基底外侧杏仁核（BLA）中没有变化。全细胞膜片钳记录显示，HL 小鼠腹侧海马体神经元的微小兴奋性突触后电流（mEPSCs）幅度显著降低，AMPA/NMDA 受体介导电流的比例也下降，表明兴奋性突触效能降低。在体电生理记录表明，vHPC 神经元在食物竞争中对特定行为事件（如抢夺和撤退）有不同的反应模式，且 HL 处理会影响部分神经元集群对抢夺事件的反应幅度，还导致 vHPC 神经元功能集群的反应性和反应模式发生改变。
vHPC 动力学在竞争过程中编码行为策略：为了探究 vHPC 神经元群体活动信息，研究人员采用了一种无监督动态系统方法，用循环切换线性动态系统（rSLDS）模型拟合 vHPC 神经活动。结果发现，该模型将 vHPC 神经活动在状态空间划分为三个离散状态，不同离散状态与特定行为策略相关，如离散状态 2 时抢夺和追逐行为概率显著升高，状态 3 时撤退行为概率显著升高。通过状态特异性广义线性模型（State-GLM）进一步验证，发现不同离散状态对相同行为线索有不同的反应模式，个体在不同离散状态下面对相似情况会采取不同的行为策略。
历史损失通过影响离散状态之间的转换削弱竞争行为：通过主成分分析（PCA）绘制离散状态的二维流场，研究人员发现 vHPC 活动在食物竞争任务中呈现旋转神经动力学，不同行为倾向于在群体活动向量的不同旋转角度出现。研究不同离散状态之间的转换与竞争表现的关系时发现，历史损失会干扰与积极行为策略相关的离散状态转换，导致竞争力降低。例如，HL 小鼠在面对相同对手时，S2 - S2（状态 2 - 状态 2）的自我转换概率更低，S2 - S3（状态 2 - 状态 3）的转换概率更高，且状态 2 的动态速度与抢夺行为持续时间呈负相关。
历史损失影响的分子机制：研究人员对有或无 HL 的小鼠海马体进行转录组分析，聚焦于谷氨酸能系统相关基因，发现 HL 小鼠海马体中许多谷氨酸受体相关基因表达发生变化，其中 Grina 基因的下调尤为显著。免疫荧光和蛋白质免疫印迹分析显示，Grina 蛋白主要在 vHPC 的神经元中表达，且 HL 小鼠 vHPC 中 Grina 表达明显降低。
Grina 缺失扰乱竞争中的动力学：研究人员构建了条件性 Grina 基因敲除（cKO）小鼠，发现 cKO 小鼠在多种竞争行为测试中表现出较低的社会竞争力，如在食物竞争任务中，累积占用时间和胜率降低，抢夺行为减少，撤退行为增加。电生理记录表明，cKO 小鼠 vHPC 神经元的功能集群比例、反应幅度、放电率方差分布以及局部场电位（LFPs）均发生改变，且在竞争中主要采用被动行为策略，这与状态 3 的稳定性增加有关。
实时恢复 vHPC 中 Grina 表达增强社会竞争能力：研究人员通过 CreER 介导控制 Grina 表达，发现恢复 vHPC 中 Grina 表达可增强经历过损失的小鼠的社会竞争能力，改变神经动力学，使小鼠的竞争行为和神经活动之间存在显著的负相关，且这种增强作用依赖于 vHPC 中 Grina 的表达。在单神经元水平上，恢复 Grina 表达还改变了神经元功能集群对抢夺 / 撤退行为的反应特异性和内在兴奋性。

在讨论部分，研究人员指出竞争行为非常复杂，个体需要整合多种因素来调整行为策略。海马体在调节情绪和认知行为方面至关重要，vHPC 参与食物驱动的社会竞争这一复杂行为过程，其神经活动的 rSLDS 分析揭示了旋转动力学，不同离散状态对应不同行为策略。虽然 vHPC 在社会竞争中的作用逐渐明晰，但它不能完全解释社会竞争行为，还需要其他脑区的协同作用。此外，研究还发现了 Grina 蛋白在调节 HL 小鼠顺从行为中的新作用，为治疗因不良社会经历导致的精神疾病提供了潜在的干预靶点。然而，关于 Grina 与 AMPA 受体的相互作用等问题仍有待进一步研究。

总的来说，这项研究揭示了历史失利对小鼠竞争行为的影响机制，发现 vHPC 在竞争过程中的旋转动力学以及 Grina 蛋白在其中的关键作用，为理解动物竞争行为的神经机制和治疗相关精神疾病提供了新的视角和潜在靶点，推动了生命科学和神经科学领域的发展。

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