BMSCs 通过调控 SYNPO2 缓解新生儿缺氧缺血性脑病损伤：潜在的治疗新策略

【字体：大中小】 时间：2025年02月26日 来源：Cell Death & Disease 8.1

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　　为探索新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）的治疗新策略，遵义医科大学研究人员开展关于 SYNPO2 和 BMSCs 的研究，发现 BMSCs 可通过下调 SYNPO2 改善 HIE 症状，为 HIE 治疗提供新方向。

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　　新生儿缺氧缺血性脑病（Hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE），这个名字听起来或许有些陌生，但它却是新生儿的健康 “杀手”。HIE 是由于缺氧、脑血流减少或脑灌注短暂中断引发的常见且严重的新生儿神经系统疾病，每年都有数以百万计的新生儿受其困扰。那些可爱的小生命，可能因此面临慢性神经功能障碍，像运动功能失调、记忆力不佳等问题，影响他们未来的成长与生活。

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目前，HIE 的临床治疗手段，比如心肺旁路和神经保护药物，在治疗时机和效果上都存在明显的局限性。就像在黑暗中摸索，我们急需找到更精准有效的治疗方法，来拯救这些脆弱的小生命，减轻他们的神经损伤。在这样的背景下，遵义医科大学的研究人员勇敢地踏上了探索之旅，开展了一项意义重大的研究。他们聚焦于 SYNPO2（Synaptopodin-2，一种在调节自噬中起关键作用的蛋白质）和骨髓间充质干细胞（Bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs），试图为 HIE 的治疗找到新的突破口。

经过深入研究，他们发现了令人振奋的结果：BMSCs 能够通过下调 SYNPO2 的表达，有效减轻神经元自噬损伤，改善 HIE 导致的神经功能障碍。这一发现意义非凡，为新生儿 HIE 的治疗开辟了新的道路，SYNPO2 有望成为治疗新生儿 HIE 的全新靶点，同时也为基于干细胞的治疗方案提供了崭新的理论依据。该研究成果发表在《Cell Death & Disease》期刊上。

在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。在细胞和动物实验方面，通过建立氧糖剥夺（OGD）体外模型和 HIE 新生大鼠体内模型模拟病症。借助免疫荧光染色、Western blot（WB）等实验技术检测相关蛋白表达水平，运用定量实时聚合酶链式反应（RT-qPCR）测定基因表达情况。还采用了透射电子显微镜（TEM）观察细胞自噬情况，并且利用多种行为学测试评估大鼠的神经功能。

研究人员首先进行了 “CM 减轻 OGD 后皮质神经元自噬损伤” 的研究。通过诱导培养的皮质神经元发生 OGD，并在 OGD 后立即给予 BMSC 条件培养基（CM）干预 24 小时。结果发现，与正常组相比，OGD 组神经元凋亡和轴突损伤显著增加，轴突平均长度缩短；而 CM 干预后，OGD 损伤的神经元轴突明显延长，凋亡显著减少，细胞活力也得到提升。同时，OGD 组 SYNPO2 的 mRNA 和蛋白水平显著升高，CM 干预后则明显下降。这表明 CM 能够减轻神经元自噬损伤，且与下调 SYNPO2 表达有关。

接着，“BMSCs 减轻自噬以改善 HIE 大鼠的神经功能障碍” 实验中，研究人员使用 HIE 大鼠模型研究 BMSCs 对大脑神经元自噬的调节作用。免疫荧光染色和 TEM 结果显示，HIE 大鼠自噬及其标记物显著增加，伴有神经元损伤；而移植 BMSCs 的 HIE 大鼠自噬标记物明显减少，神经元有修复迹象。HE 染色和 Nissl 染色进一步证实 BMSCs 能改善神经元损伤。行为学测试表明，HIE 大鼠存在运动和认知功能障碍，BMSCs 治疗后这些功能得到显著改善。此外，HIE 大鼠皮质和海马中 SYNPO2 高表达，BMSC 治疗组则明显降低。这说明 BMSC 治疗可减轻 HIE 损伤相关的功能障碍，抑制 SYNPO2 表达，促进神经元存活和功能恢复。

为探究 SYNPO2 在神经元自噬中的作用，研究人员进行了 “干扰 SYNPO2 改善 OGD 神经元自噬损伤” 实验。在体外将原代皮质神经元感染 shNC 和 shSYNPO2 慢病毒，免疫荧光染色显示，OGD 后 24 小时，皮质神经元中自噬相关标记物 LC3B 和 P62 显著升高，SYNPO2 干扰后则降低；CCK8 检测发现 shSYNPO2 组神经元活力显著增加；WB 分析表明，shSYNPO2 干扰的 OGD 神经元中自噬相关蛋白表达下降。这表明干扰 SYNPO2 可抑制自噬激活，减轻 OGD 诱导的神经元损伤。

在 “干扰 SYNPO2 减轻 HIE 大鼠神经元自噬并改善神经功能障碍” 实验中，研究人员给出生后 3 天的大鼠侧脑室注射 shSYNPO2 和 shNC 慢病毒，4 天后构建 HIE 模型。RT-qPCR 检测证实 SYNPO2 干扰后 HIE 大鼠大脑皮质中 SYNPO2 表达显著降低；免疫荧光染色、TEM、Nissl 和 HE 染色结果表明，SYNPO2 干扰减轻了 HIE 大鼠的神经元自噬和结构损伤，改善了脑组织完整性和细胞结构。行为学测试显示，shSYNPO2 处理的大鼠神经功能明显改善，这表明 SYNPO2 参与调节 HIE 大鼠的神经自噬损伤和神经功能障碍，抑制其表达可减轻神经元损伤，改善行为学结果。

随后，“CM 通过下调 SYNPO2 表达改善 OGD 神经元自噬损伤” 实验中，研究人员感染原代皮质神经元过表达 SYNPO2（OE）、过表达 SYNPO2-NC（OE-NC）和 SYNPO2-dPDZ 缺失突变体（dPDZ）慢病毒，OGD 后给予 CM 干预。免疫荧光染色显示，过表达 SYNPO2 的 OGD 神经元中 C-cas3 阳性神经元增多，轴突断裂，而 dPDZ 突变体则显著挽救了这些损伤；神经元活力在 CM + dPDZ 组显著增加；WB 结果证实，CM + OE 组 SYNPO2 蛋白水平显著升高，CM + dPDZ 组则明显下降，同时过表达 SYNPO2 增加了自噬相关蛋白表达，dPDZ 突变体则抑制了自噬激活。这表明 CM 可通过下调 SYNPO2 表达减轻自噬诱导的神经元损伤。

最后，“BMSCs 下调 SYNPO2 以减轻 HIE 大鼠神经自噬并改善功能障碍” 实验中，研究人员转染 HIE 大鼠 SYNPO2 过表达和缺失突变体慢病毒。RT-qPCR 检测显示，SYNPO2 - OE 组 HIE 大鼠皮质中 SYNPO2 表达增加，SYNPO2 - dPDZ 组则降低；免疫荧光染色、TEM、Nissl 和 HE 染色结果表明，SYNPO2 过表达增强了自噬水平，伴有神经元损伤，而 SYNPO2 - dPDZ 组 BMSC 治疗则减少了自噬标记物表达，减轻了神经元损伤。行为学测试显示，SYNPO2 过表达损害了 BMSC 治疗的 HIE 大鼠的肌肉力量和协调能力，而 SYNPO2 - dPDZ 组则改善了神经功能。这表明 BMSCs 可能通过调节 SYNPO2 表达抑制自噬，改善 HIE 大鼠的神经损伤和功能障碍。

综合研究结果和讨论部分，这项研究意义重大。它明确了 SYNPO2 在新生儿 HIE 后神经元自噬中的关键作用，揭示了 BMSCs 可通过调节 SYNPO2 改善 HIE 症状的机制。这不仅为新生儿 HIE 的治疗提供了潜在的新靶点 SYNPO2，还为基于干细胞的治疗策略提供了新的理论基础，为未来开发更精准有效的治疗新生儿 HIE 的方法指明了方向。

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