靶向 Chk1 和 Wee1 激酶：提升头颈部鳞癌放疗效的新希望

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【字体：大中小】 时间：2025年02月26日 来源：Cell Death & Disease 8.1

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　　为解决头颈部鳞癌（HNSCC）放疗效果不佳问题，英国研究人员开展 Chk1 和 Wee1 激酶抑制剂联合放疗研究，发现可增强 HNSCC 对 X 射线和质子束疗法（PBT）的敏感性，为治疗提供新方向。

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　　头颈部鳞癌（Head and Neck Squamous Cell Carcinoma，HNSCC）是一种常见的恶性肿瘤，近年来其发病率呈上升趋势，每年全球约有 89 万新发病例和 45 万死亡病例。目前，常规 X 射线放疗是治疗 HNSCC 的常用手段，但患者不仅要承受急性和长期的副作用，而且许多肿瘤对这种治疗存在固有抗性。质子束疗法（Proton Beam Therapy，PBT）作为一种新兴的放疗方式，虽然能更精准地靶向肿瘤，减少对正常组织的损伤，但在生物学和临床应用方面仍存在诸多不确定性，比如其相对生物学效应（Relative Biological Effectiveness，RBE）的争议。因此，探寻能增强放疗效果、提高患者生存率的方法迫在眉睫。

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在此背景下，英国的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们聚焦于细胞周期检查点激酶 Chk1（Checkpoint kinase 1）和 Wee1，旨在探究抑制这两种激酶能否增强 HNSCC 对 X 射线和 PBT 的敏感性。该研究成果为 HNSCC 的治疗开辟了新的方向，有望改善患者的预后。相关论文发表于Cancers期刊。

为开展此项研究，研究人员运用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，他们培养了 FaDu、A253 和 UMSCC12 等多种 HNSCC 细胞系，并对细胞进行了基因干扰、辐射处理等操作；同时构建了 3D 细胞模型，包括球体模型和患者来源的类器官模型。此外，研究人员还运用了多种检测技术，如克隆形成实验用于检测细胞存活情况，免疫荧光染色和中性彗星实验用于分析 DNA 损伤和修复，细胞周期分析用于研究细胞周期分布变化等。

下面来看具体的研究结果：

Chk1 和 Wee1 抑制使 HNSCC 细胞对 X 射线照射更敏感：研究人员首先检测了 Chk1 抑制剂（MK - 8776）和 Wee1 抑制剂（MK - 1775）对 HNSCC 细胞系的细胞毒性。通过细胞活力实验和克隆形成实验，确定了后续实验使用的药物浓度。在此基础上，研究发现，用 MK - 8776 或 MK - 1775 预处理细胞，可显著降低 FaDu、UMSCC12 和 A253 细胞在 X 射线照射后的存活率。同时，通过敲低 CHEK1 或 WEE1 基因，也得到了类似的放射增敏效果。细胞周期分析表明，X 射线照射会使 HNSCC 细胞发生 G?/M 期阻滞，而 MK - 8776 可克服这种阻滞，MK - 1775 单独处理会导致细胞在 G?/M 期积累，但对辐射诱导的阻滞无明显影响。
Chk1 和 Wee1 抑制降低 X 射线照射后 DSB 修复效率：以 γH2AX 焦点作为 DNA 双链断裂（Double - Strand Breaks，DSB）损伤的标记，研究发现，在 MK - 8776 或 MK - 1775 存在的情况下，细胞在照射后 1 小时 DSB 显著增加，且这种损伤会持续存在，表明 DSB 修复存在缺陷。中性彗星实验也验证了这一结果，在 UMSCC12 和 A253 细胞系中，药物处理后 DSB 水平和持续时间均显著增加。此外，通过检测 RAD51 焦点发现，Chk1 和 Wee1 抑制会降低同源重组（Homologous Recombination，HR）效率，导致 DSB 持续存在。
Chk1 和 Wee1 抑制使 HNSCC 细胞对低 LET 和高 LET 的 PBT 均更敏感：研究人员进一步探究了抑制 Chk1 或 Wee1 激酶联合 PBT 的效果。结果显示，无论是低 LET（2.7 keV/μm）还是高 LET（10.8 keV/μm）的 PBT，MK - 8776 或 MK - 1775 预处理均能显著降低 FaDu、UMSCC12 和 A253 细胞的存活率。细胞周期分析表明，两种 LET 的 PBT 均可诱导细胞发生 G?/M 期阻滞，而 MK - 8776 可克服这种阻滞，且抑制剂对细胞周期的影响与 PBT 的 LET 无关。
Chk1 和 Wee1 抑制降低低 LET 和高 LET 的 PBT 照射后的 DSB 修复：通过 γH2AX 焦点分析和中性彗星实验发现，在低 LET PBT 照射后，MK - 8776 和 MK - 1775 处理的细胞中 DSB 水平显著增加且持续存在，同时 RAD51 焦点减少，表明 HR 修复效率降低。在高 LET PBT 照射后，同样观察到 DSB 水平增加和持续存在，酶修饰的中性彗星实验显示抑制剂主要影响 DSB 的修复，而非复杂 DNA 损伤（Complex DNA Damage，CDD）。
Chk1 和 Wee1 抑制使患者来源的 HNSCC 类器官对 X 射线和 PBT 更敏感：研究人员利用患者来源的 HNSCC 类器官模型，验证了 MK - 8776 和 MK - 1775 的放射增敏作用。结果表明，用这两种抑制剂预处理类器官，可显著降低其在 X 射线、低 LET PBT 和高 LET PBT 照射后的存活率，证实了在更具临床相关性的模型中，抑制剂联合放疗的有效性。

综合上述研究，研究人员得出结论：Chk1 和 Wee1 抑制剂（MK - 8776 和 MK - 1775）能够显著增强 HNSCC 细胞系、球体模型和患者来源类器官对 X 射线和 PBT（包括低 LET 和高 LET）的放射敏感性。这种放射增敏作用主要是通过废除 G?/M 检查点，导致 DSB 持续存在，降低 HR 修复效率实现的。该研究不仅拓展了对 HNSCC 放疗增敏机制的认识，而且为临床治疗 HNSCC 提供了新的潜在策略。然而，目前的研究仍存在一定局限性，未来需要进一步扩大模型队列，开展体内实验，评估联合治疗的治疗指数，以推动这一治疗策略从实验室走向临床应用，真正造福 HNSCC 患者。

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