免疫细胞与结直肠癌风险的神秘关联：解锁关键因素
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时间：2025年02月26日
来源：BMC Cancer 3.4
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为探究免疫表型与结直肠癌（CRC）的因果关系，研究人员开展双向孟德尔随机化研究，发现相关保护和风险因素，意义重大。
结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）在全球范围内可谓是 “癌症界” 的 “狠角色”，它稳坐全球第三大常见恶性肿瘤的宝座，其发病率和死亡率在所有恶性肿瘤中分别位列第三和第二。每年，CRC 都无情地夺走超过 90 万条生命，就像一个冷酷的 “杀手”，让无数家庭陷入悲痛之中。在全球范围内，CRC 的发病趋势呈现出明显的差异：在低、中等收入国家，它如同潜伏的 “恶魔”，发病率不断攀升；而在高收入国家，由于完善的筛查项目，它的 “嚣张气焰” 似乎得到了一定的遏制，发病率逐渐稳定甚至下降。
目前，已知 CRC 的发病与多种因素紧密相连。像吸烟、酗酒、肥胖、缺乏运动、不健康的饮食习惯，还有那令人头疼的炎症性肠病（IBD）等，这些可改变的因素就像一个个 “帮凶”，助力 CRC 的发展。当然，遗传因素也不甘示弱，比如家族性腺瘤性息肉病（FAP），它与 CRC 的发生也有着千丝万缕的联系。尽管在 CRC 的检测和治疗方面，医学专家们已经取得了不少进展，但 CRC 依然是临床实践中一块难啃的 “硬骨头”。
近年来，免疫系统在对抗 CRC 中的作用引起了肿瘤学家们的高度关注。免疫细胞作为肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）的重要组成部分，在各类癌症的治疗中都扮演着关键角色。它们本应像忠诚的 “卫士”，识别并清除恶性细胞，发挥免疫监视的功能。可有时候，肿瘤细胞却像狡猾的 “逃犯”，成功躲避免疫细胞的追捕。不仅如此，免疫细胞在某些情况下还会 “倒戈”，促进癌症的发展，参与肿瘤发生的各个阶段。CRC 是一种复杂又异质的疾病，肿瘤细胞与免疫系统之间的相互作用出现了异常，TME 在癌症的发生和发展过程中起着至关重要的作用。比如髓样免疫细胞，像树突状细胞和巨噬细胞亚群，它们在癌症免疫中有着复杂的 “角色”，既能发挥抗肿瘤的作用，又可能在不经意间推动肿瘤生长。肿瘤相关巨噬细胞在 CRC 中也有着不可忽视的作用。然而，目前对于 CRC 免疫景观的研究仍在不断探索中，还有许多未知等待我们去揭开。
为了深入了解免疫细胞与 CRC 风险之间的关系，[作者单位] 的研究人员开展了一项别具一格的研究。他们运用双向两样本孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）分析和多变量 MR 等前沿研究方法，利用公开的遗传数据，对 731 种免疫细胞表型（分为七大类）与 CRC 风险之间的因果关系进行了全面深入的探究。
研究人员从 GWAS 目录中精心提取了 731 种免疫细胞表型的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS）数据，同时从欧洲人群的大规模 GWAS 中获取了 CRC 的相关数据。在筛选工具变量（Instrumental Variables，IVs）时，他们严格遵循三个基本假设，精心设定合适的显著性阈值，并通过连锁不平衡分析等方法，排除了可能的混杂因素，以确保研究结果的准确性。之后，他们运用多种方法进行数据分析，包括逆方差加权（Inverse Variance Weighting，IVW）法、MR-Egger 回归检验等，还进行了全面的敏感性分析，以验证结果的可靠性。
经过一系列严谨的研究，研究人员得出了令人瞩目的结论。在正向 MR 分析中，他们发现共有 32 种免疫表型与 CRC 风险存在因果关系。其中，12 种免疫表型就像 “保护神”，与 CRC 风险降低相关，比如未成熟髓源性抑制细胞百分比（Immature Myeloid-Derived Suppressor Cells % CD33dim HLA DR? CD66b?）、疱疹病毒进入介质（Herpesvirus Entry Mediator，HVEM）在效应记忆 CD8?T 细胞（EM CD8br）和 CD8?T 细胞（CD8br）上的表达等；而另外 20 种免疫表型则像是 “危险因素”，与 CRC 风险增加相关，像 T 细胞百分比（T cell % leukocyte）、CD3 在中央记忆 CD8?T 细胞（CM CD8br）上的表达等。经过 Bonferroni 校正后，有 4 个结果依然具有统计学意义，TBNK 组中的淋巴细胞百分比（lymphocyte % leukocyte）和 T 细胞成熟阶段组中的 CD3 在 CM CD8br 上的表达被确定为 CRC 的风险因素；而 TBNK 组中的 DN（CD4?CD8?）% leukocyte 和 T 细胞成熟阶段组中的 HVEM 在 CD8br 上的表达则被认为是 CRC 的保护因素。
在反向 MR 分析中，研究人员发现共有 36 种免疫表型与 CRC 风险存在因果关系，但经过 Bonferroni 校正后，未发现免疫特征存在统计学显著差异。多变量 MR 分析结果显示，淋巴细胞百分比（lymphocyte % leukocyte）与 CRC 易感性存在直接且独立的因果关系。此外，研究人员还进行了交叉性状连锁不平衡评分回归（Linkage Disequilibrium Score Regression，LDSC）分析，发现 HVEM 在 CD8?T 细胞上的表达与 CRC 之间没有显著的遗传相关性，而在分析淋巴细胞百分比（lymphocyte % leukocyte）、CD3 在 CM CD8br 上的表达和 DN（CD4?CD8?）% leukocyte 与 CRC 的遗传相关性时，出现了负遗传力的情况。
这项研究意义非凡，它为我们深入理解免疫细胞与 CRC 风险之间的关系打开了一扇新的大门。研究表明，DN（CD4?CD8?）% leukocyte 和 HVEM 在 CD8br 上的高表达水平可能是对抗 CRC 的 “秘密武器”，而淋巴细胞百分比（lymphocyte % leukocyte）和 CD3 在 CM CD8br 上的表达则是 CRC 的 “危险信号”。这一成果发表在《BMC Cancer》期刊上，为后续研究 CRC 的发病机制和开发新的治疗策略提供了宝贵的线索。
在研究方法上，研究人员主要运用了双向两样本 MR 分析、多变量 MR 分析和交叉性状 LDSC 分析等技术。数据来源于 GWAS 目录中的 731 种免疫细胞表型数据以及欧洲人群的 CRC GWAS 数据。
总的来说，这项研究通过全面的双向 MR 分析，揭示了免疫表型对 CRC 进展的因果效应，极大地丰富了我们对免疫反应与 CRC 风险相关性的认识，为科研人员深入探究 CRC 的生物学机制指明了方向。不过，研究也存在一定的局限性，比如依赖 GWAS 汇总数据集可能引入偏差、MVMR 分析的应用存在困难、数据集的局限性等。未来，还需要更多严谨的临床研究和基础研究来进一步验证这些发现，将研究成果更好地应用于临床实践，为攻克 CRC 这一难题贡献更多的力量。
