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为探究表型年龄加速（PAA）与癌症幸存者死亡率的关系，美国相关研究人员开展研究，发现 PAA 与多种死亡率显著相关，这对癌症预后评估意义重大。
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癌症幸存者的 “年龄密码”：PAA 与死亡率的关联探索
在医学蓬勃发展的当下，癌症不再是绝对的 “生命终结者”。随着医疗技术的突飞猛进和早期癌症筛查的广泛普及，越来越多的癌症患者成功战胜病魔，步入 “癌症幸存者” 的行列。然而，这些幸存者在抗癌胜利的背后，却面临着诸多健康挑战。治疗带来的副作用、不断增多的并发症，还有生活质量的下降，都像阴影一样笼罩着他们。更令人担忧的是，近年来研究发现，癌症幸存者仿佛被按下了 “加速衰老” 的按钮，他们的身体似乎比同龄人更快地走向衰老，而这种加速衰老对他们长期健康和死亡率的影响，却一直是医学领域的未解之谜。
表型年龄加速（Phenotypic Age Acceleration，PAA）作为反映个体生物学年龄超过实际年龄程度的指标，在慢性疾病患者的研究中已崭露头角，被发现与全因死亡率和心血管死亡率密切相关。但在癌症幸存者这个特殊群体中，PAA 与死亡率之间的关系依旧模糊不清。为了填补这一关键的知识空白，美国相关研究人员开展了这项意义重大的研究，试图揭开 PAA 与癌症幸存者死亡率之间的神秘联系，为癌症幸存者的健康管理提供新的方向。
研究人员利用美国国家健康和营养检查调查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）1999 年至 2018 年的数据，对 2643 名（未加权）年龄≥20 岁的癌症患者展开深入分析。NHANES 是一项由美国国家卫生统计中心（National Center for Health Statistics，NCHS）开展的具有全国代表性的调查，采用分层、多阶段概率抽样设计，能有效评估美国非机构化人群的健康和营养状况。在这项研究中，它为研究人员提供了宝贵的数据资源。
研究人员通过计算表型年龄（Phenotypic Age，PA）与实际年龄的残差来确定 PAA 状态，其中 PA 是利用包括白蛋白、肌酐、葡萄糖等在内的十种生理生物标志物估算得出。同时，他们将年龄加速残差（Age Acceleration Residuals，AAR）作为连续变量，评估表型衰老与死亡率之间的剂量 - 反应关系。此外，研究人员还详细记录了参与者的生存状态和死亡原因，并纳入年龄、性别、种族、婚姻状况等多种可能影响结果的协变量进行综合分析。
在统计分析方面，研究人员运用 R 软件和 Free Statistics 软件，采用 NHANES 推荐的抽样权重确保结果具有全国代表性。通过加权卡方检验、加权独立样本 t 检验比较组间差异，运用加权 Cox 比例风险回归模型计算风险比（Hazard Ratio，HR）和 95% 置信区间（Confidence Interval，CI），并使用限制立方样条（Restricted Cubic Spline，RCS）模型探索潜在的非线性剂量 - 反应关系，还进行了多种敏感性分析以验证结果的可靠性。
研究结果显示，在中位随访 9.16 年期间，共有 991 名（未加权）参与者死亡。PAA 组的平均年龄显著高于无 PAA 组，且在性别、种族分布以及心血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）、高血压、糖尿病、高血脂症等疾病的患病率上存在明显差异。
进一步分析发现，PAA 与全因死亡率、癌症特异性死亡率和非癌症死亡率显著相关。调整多个协变量后，PAA 组的全因死亡率（HR = 2.07；95% CI：1.69 - 2.54）、癌症特异性死亡率（HR = 2.15；95% CI：1.52 - 3.04）和非癌症死亡率（HR = 2.06；95% CI：1.66 - 2.57）均显著增加。而且，AAR 每增加一个单位，全因、癌症特异性和非癌症死亡率的风险均增加 4%（HR = 1.04；95% CI：1.03 - 1.05），RCS 模型表明 AAR 与死亡率之间存在线性剂量 - 反应关系。在不同年龄、性别、吸烟状况、饮酒量、是否患 CVD、高血压、高血脂症和糖尿病的亚组分析中，PAA 与全因死亡率的关联基本一致，但在年龄亚组中观察到显著的相互作用。
敏感性分析结果显示，排除随访 2 年内死亡的参与者、进行多次插补和倾向得分匹配（Propensity Score Matching，PSM）后，PAA 与全因死亡率的关联依然显著，进一步证明了研究结果的稳健性。
这项研究首次系统评估了美国成年癌症幸存者中 PAA 与死亡率的关系，为该领域提供了重要的证据支持。研究结果表明 PAA 可作为癌症幸存者预后的重要预测指标，有助于临床医生识别高风险患者，制定更具个性化的治疗和随访计划，进而改善癌症幸存者的长期健康状况。同时，研究还揭示了 PAA 与死亡率之间关联的潜在生物学机制，为未来开发针对性干预措施提供了理论基础。
然而，研究也存在一定的局限性，如可能存在未测量或测量不准确变量导致的残余混杂、自我报告变量可能存在报告偏倚，以及未明确考虑研究期间的时间或队列效应等。尽管如此，该研究依旧为癌症幸存者的健康管理开辟了新的方向。
此研究成果发表于BMC Cancer期刊。它为医学领域对癌症幸存者健康管理的探索点亮了一盏明灯，未来需要更多研究进一步深入探索 PAA 在不同癌症人群中的纵向变化轨迹，挖掘潜在机制，并验证针对性干预措施的效果，从而为癌症幸存者带来更多的健康福祉。
研究方法概括
本研究主要运用了大型流行病学调查数据，即美国国家健康和营养检查调查（NHANES）1999 - 2018 年数据，从中筛选出≥20 岁的癌症患者作为研究对象。通过特定公式计算表型年龄（PA）及年龄加速残差（AAR）来确定 PAA 状态，以此衡量生物学年龄加速情况。运用多种统计软件，采用加权分析、Cox 比例风险回归模型、限制立方样条（RCS）模型等方法，调整多方面协变量，分析 PAA 与死亡率的关联，并进行敏感性分析确保结果可靠。
研究结果
- 参与者特征：对纳入研究的癌症患者按 PAA 状态分组后发现，PAA 组平均年龄更大，男性比例更高，非西班牙裔白人比例更低，且心血管疾病、高血压、糖尿病和高血脂症等疾病的患病率显著更高。
- PAA 与死亡率的关联：随访期间，PAA 组全因、癌症特异性和非癌症死亡率均显著高于无 PAA 组。调整协变量后，PAA 与这三种死亡率均显著相关，AAR 每增加 1 单位，死亡率风险增加 4% ，且 AAR 与死亡率呈线性正相关，在多数亚组中 PAA 与全因死亡率关联一致，但年龄亚组存在显著相互作用。
- 敏感性分析：排除随访 2 年内死亡的参与者、多次插补和倾向得分匹配后，PAA 与全因死亡率的关联仍显著，表明结果稳健。
研究结论与讨论
研究证实，美国成年癌症幸存者中，PAA 与全因、癌症特异性和非癌症死亡率显著相关，且存在线性剂量 - 反应关系。PAA 有望成为预测癌症幸存者预后的重要生物标志物，有助于临床医生为患者制定个性化治疗和随访方案，提升癌症幸存者的长期健康管理水平。尽管研究存在局限性，但依旧为癌症幸存者健康管理研究奠定了基础，未来还需进一步探索 PAA 的纵向变化、潜在机制及干预措施，以改善癌症幸存者的生存结局。
