孕期的 “痛”，竟是它在捣鬼？—— 硫酸孕烯醇酮（PS）对硬脑膜传入神经元的影响
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时间：2025年02月26日
来源：The Journal of Headache and Pain 7.3
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为探究硫酸孕烯醇酮（PS）对伤害性神经元兴奋性的调节机制，庆北国立大学的研究人员开展相关研究，发现 PS 可增强硬脑膜传入神经元兴奋性，这对理解偏头痛病理有重要意义。
在神经科学的神秘领域中，疼痛的感知与传递一直是备受关注的焦点。想象一下，当我们身体感到疼痛时，大脑是如何接收到这些信号的呢？原来，在我们的神经系统中，有一群特殊的神经元起着关键作用，那就是伤害性神经元（nociceptive neurons）。它们就像身体的 “疼痛警报器”，一旦被激活，便会向大脑发送疼痛信号。而硫酸孕烯醇酮（pregnenolone sulfate，PS）作为一种神经甾体，在这个过程中扮演着怎样的角色呢？这正是科学家们想要揭开的谜题。
此前的研究发现，PS 在中枢神经系统中有着重要作用，它可以通过调节各种受体和离子通道来影响神经元的功能。然而，对于 PS 在调节伤害性神经元兴奋性方面的具体机制，科学界却知之甚少。特别是在偏头痛（migraine）这种常见的神经系统疾病中，PS 是否参与其中，以及如何参与，都是亟待解决的问题。偏头痛不仅给患者带来身体上的痛苦，还严重影响他们的生活质量。据统计，全球约有 10 亿人饱受偏头痛的折磨，寻找偏头痛的发病机制和潜在治疗靶点迫在眉睫。
为了攻克这些难题，庆北国立大学的研究人员勇挑重担，展开了深入研究。他们把目光聚焦在 PS 对河豚毒素抗性（tetrodotoxin-resistant，TTX-R）Na?通道的影响上，旨在揭示 PS 调节伤害性神经元兴奋性的分子机制，为偏头痛的治疗开辟新的道路。经过不懈努力，研究人员取得了一系列令人瞩目的成果。他们发现，PS 能够优先增强 TTX-R 持续性 Na?电流（I<sub>NaP</sub>），减少 TTX-R Na?通道的失活，进而增加硬脑膜传入神经元（dural afferent neurons）的兴奋性。这一发现为理解偏头痛的病理机制提供了新的视角，也为开发新型治疗方法奠定了基础。该研究成果发表在《J Headache Pain》期刊上。
在研究过程中，研究人员运用了多种先进的技术方法。他们首先利用逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR），检测参与神经甾体合成的酶在三叉神经节（trigeminal ganglia，TG）眼支中的表达情况。接着，通过全细胞膜片钳技术（whole-cell patch-clamp technique），记录由 Na<sub>V</sub>1.8 介导的 TTX-R Na?电流，深入探究 PS 对 TTX-R Na?通道的影响。此外，他们还进行了电流钳实验，研究 PS 对硬脑膜传入神经元兴奋性的作用。
研究人员首先对参与神经甾体合成的酶进行了检测。他们发现，除 3β-HSD 和 SULT2A1 外，PS、脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）和硫酸脱氢表雄酮（DHEA sulfate，DHEAS）合成所需的关键酶，如 P450scc、P450c17 和 SULT2B1 等，在 TG 眼支中均有表达。这表明，PS、DHEA 和 DHEAS 可以在 TG 眼支中局部合成，为后续研究提供了重要的前提条件。
随后，研究人员重点研究了 PS 对 TTX-R I<sub>Na</sub>的影响。在小尺寸 DiI 阳性神经元中，他们记录到了 Na<sub>V</sub>1.8 介导的 TTX-R I<sub>Na</sub>。实验结果显示，PS 能够显著增加 TTX-R I<sub>NaT</sub>和 I<sub>NaP</sub>的幅度，且呈浓度依赖性。有趣的是，DHEA 的作用却与 PS 相反，它会降低 TTX-R I<sub>Na</sub>的幅度。进一步研究发现，PS 对 TTX-R I<sub>Na</sub>的调节作用与 σ1 受体和 TRPM3 无关，且 PS 主要在细胞外发挥作用来增强 TTX-R I<sub>Na</sub>。
研究人员还深入探究了 PS 对 TTX-R Na?通道电压依赖性的影响。他们发现，PS 可以使 TTX-R Na?通道的激活电压向超极化方向移动，而使失活电压向去极化方向移动。这意味着 TTX-R Na?通道更容易被激活，且在去极化膜电位下更不易失活，从而增加了神经元的兴奋性。
在研究 PS 对 TTX-R Na?通道使用依赖性抑制的影响时，研究人员发现，PS 能够显著增加 TTX-R I<sub>Na</sub>在高频刺激下的幅度比，降低使用依赖性抑制的程度。这表明 PS 可以使 TTX-R Na?通道在重复刺激下保持较高的活性，进一步增强神经元的兴奋性。
此外，研究人员还研究了 PS 对 TTX-R Na?通道失活和恢复动力学的影响。结果显示，PS 能够延迟 TTX-R Na?通道的失活起始时间，加速其从失活状态的恢复，且呈浓度依赖性。这一结果与 PS 增强 TTX-R I<sub>Na</sub>的作用相一致，进一步证明了 PS 对神经元兴奋性的促进作用。
最后，研究人员考察了 PS 对硬脑膜传入神经元兴奋性的影响。在电流钳实验中，他们发现 PS 可以使硬脑膜传入神经元超极化，但同时却降低了动作电位的阈值电流（rheobase current），增加了动作电位的数量。这表明 PS 对神经元兴奋性的影响较为复杂，既有抑制作用，又有兴奋作用。进一步研究发现，PS 对动作电位形状也有影响，它可以增加动作电位的幅度和超极化后电位（afterhyperpolarization）的幅度，延长超极化后电位的衰减时间常数。
在结论与讨论部分，研究人员指出，PS 对 TTX-R Na?通道的调节作用具有重要意义。PS 对 TTX-R I<sub>NaT</sub>的正向调节作用是首次被发现，且 PS 对不同亚型的电压门控 Na?通道的调节作用存在差异。PS 对 TTX-R I<sub>NaP</sub>的增强作用可能通过影响通道失活来实现，而 I<sub>NaP</sub>与多种神经系统疾病密切相关，包括偏头痛。因此，PS 可能通过增强 TTX-R I<sub>NaP</sub>在偏头痛中发挥促痛作用。此外，PS 对 Na<sub>V</sub>1.9 介导的电流也有增强作用，而 Na<sub>V</sub>1.9 与炎症性痛觉过敏和偏头痛也有密切关系。研究还发现，PS 对硬脑膜传入神经元兴奋性的影响较为复杂，涉及多种离子通道的调节。虽然 PS 可以使神经元超极化，但同时降低了动作电位的阈值，增加了动作电位的数量，这些变化可能分别与 PS 增强 TTX-R Na?通道和增加漏钾电导有关。
总的来说，该研究揭示了 PS 对硬脑膜传入神经元兴奋性的调节机制，为理解偏头痛的病理机制提供了新的线索。然而，研究也存在一些局限性，如硬脑膜和三叉神经节中神经甾体的实际浓度尚不清楚，内源性 PS 在更完整条件下对 TTX-R Na?通道的调节作用有待进一步研究，以及其他离子通道在神经甾体调节硬脑膜传入神经元兴奋性中的作用也需要深入探讨。尽管如此，这项研究成果依然为未来偏头痛的治疗提供了新的潜在靶点和研究方向，有望为广大偏头痛患者带来新的希望。
