酒精与脂多糖协同 “助纣为虐”：食管鳞癌发展新机制

为探究酒精诱导的微生物改变在食管鳞癌（ESCC）进展中的作用，研究人员分析 328 例患者及小鼠模型，发现酒精和脂多糖（LPS）协同促 ESCC 发展，为治疗提供新方向。

　　

食管鳞癌（Esophageal Squamous Cell Carcinoma，ESCC）是一种严重威胁人类健康的恶性肿瘤，在全球范围内都有着较高的发病率和死亡率。长期以来，酒精与食管鳞癌的关联一直备受关注，大量研究表明饮酒是食管鳞癌的重要危险因素之一，但其中具体的作用机制却始终像一团迷雾，让科研人员难以完全洞悉。以往的研究仅仅揭示了两者之间存在联系，却未能深入到微观层面，解释酒精究竟是如何一步步推动食管鳞癌发展的。在这样的背景下，深入探究酒精影响食管鳞癌发生发展的机制迫在眉睫，这不仅有助于我们从根本上认识这种疾病，更为未来开发针对性的治疗策略提供了关键的理论基础。

为了解开这团迷雾，研究人员开展了一系列深入的研究。他们通过对 328 例食管黏膜病变患者的数据进行回顾性分析，并借助小鼠模型和细胞实验，全方位地探究酒精诱导的微生物改变在食管鳞癌进展中的作用机制。最终发现，酒精摄入会增加食管鳞癌患者外周循环中革兰氏阴性菌的丰度，而且酒精和脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS）会协同促进食管鳞癌细胞的增殖，同时 LPS 还会促使正常鳞状细胞死亡，进而加速食管鳞癌的发展进程。这一研究成果为食管鳞癌的治疗开辟了新的方向，有望为患者带来新的希望。该研究成果目前暂未提及发表在哪个期刊。

在研究过程中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是采用 2bRAD-M 技术，这是一种能检测人体体液微生物组的新型技术，用于检测患者血液和小鼠血液、食管中的微生物组；二是构建 4 - 硝基喹啉 1 - 氧化物（4-Nitroquinoline 1-oxide，4-NQO）诱导的食管鳞癌小鼠模型，通过对小鼠进行不同处理来模拟人体的患病情况；三是进行多种数据分析方法，如 Spearman 相关分析、二元逻辑回归分析、逐步回归分析等，以探究酒精与食管鳞癌各指标之间的关系。此外，研究还涉及 RNA 测序技术，用于分析相关基因通路的变化情况。

下面具体来看研究结果：

1. 酒精与食管鳞癌的相关性：研究人员对 328 例食管黏膜病变患者的数据进行 Spearman 相关分析、二元逻辑回归分析和逐步回归分析后发现，酒精摄入、饮酒类型（尤其是烈酒）、饮酒量和饮酒时长均与食管鳞癌的发生、肿瘤数量、侵袭深度以及肿瘤中增殖标记物 Ki67 的表达呈正相关。二元逻辑回归分析显示，饮酒使食管鳞癌和上皮内瘤变的风险增加 6.367 倍。这充分表明酒精在食管鳞癌的发生发展过程中扮演着极为重要的 “助推手” 角色。

2. 酒精对微生物组的影响：运用 2bRAD-M 技术检测非酒精性食管鳞癌患者、酒精性食管鳞癌患者以及结肠息肉患者（作为阴性对照组）的血液微生物组后发现，酒精性食管鳞癌患者血液微生物组的多样性显著增加，革兰氏阴性菌的丰度和革兰氏阴性 α- 变形菌纲的水平也有所上升，同时血液中脂多糖（LPS）的水平也明显升高。在小鼠模型实验中，研究人员发现饮酒会增加小鼠血液微生物组的多样性和革兰氏阴性菌的丰度，同时降低食管微生物组的多样性，但食管中革兰氏阴性大肠杆菌的水平却升高了。这一系列结果揭示了酒精会对人体和小鼠体内的微生物组产生显著影响，并且这种影响与食管鳞癌的发生发展密切相关。

3. 酒精对小鼠食管鳞癌模型的影响：研究人员利用 4-NQO 诱导的食管鳞癌小鼠模型进行实验，给小鼠在不同阶段饮用含 10% 酒精的水。结果发现，非早期 8 周饮酒组的小鼠肿瘤数量更多，血清 LPS 水平更高，食管肿瘤更大，Ki67 阳性细胞数量也更多。此外，饮酒还会下调小鼠结肠紧密连接蛋白 zonula occludens-1（ZO-1）和 Occludin 的表达，不过这种影响在食管中并不明显。这进一步证明了酒精对食管鳞癌小鼠模型的肿瘤发展有着明显的促进作用，并且这种作用与肠道屏障功能的改变以及相关蛋白表达的变化存在关联。

4. 酒精和 LPS 对食管细胞的影响：通过对小鼠食管上皮类器官（Esophageal Epithelial Organoids，EEO）和食管鳞癌类器官（Esophageal Squamous Cell Carcinoma Organoids，ESCCO）进行实验，研究人员发现酒精或大肠杆菌 O111:B4 来源的 LPS 能够促进 ESCCO 的增殖，而 LPS 会促进 EEO 的死亡。RNA 测序结果显示，与 EEO 相比，ESCCO 中肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）通路和 Ki67 的表达增加，酒精会上调 ESCCO 中 TNF 通路和 Ki67 的表达，LPS 会增强 ESCCO 和 EEO 中 TNF 和核因子 -κB（Nuclear Factor-κB，NF-κB）通路的表达，而且单独的 LPS 会上调 EEO 中的坏死性凋亡。这表明酒精和 LPS 在食管细胞的增殖和死亡过程中发挥着重要作用，它们通过调节相关信号通路来影响食管鳞癌的发展。

综合上述研究结果，研究人员得出结论：酒精摄入会增加食管鳞癌患者外周循环中革兰氏阴性菌的丰度，基于肿瘤细胞中 TNF 通路的上调，酒精和 LPS 协同促进食管鳞癌细胞的增殖，而 LPS 促进正常鳞状细胞的死亡，最终加速食管鳞癌的发展。这一研究成果揭示了一种全新的食管鳞癌致病机制，即酒精诱导的外周循环微生物失调和 LPS 介导的炎症反应共同作用，推动了食管鳞癌的发生发展。这一发现具有重大的意义，它为食管鳞癌的治疗提供了新的潜在靶点，靶向革兰氏阴性菌和 LPS 有望成为治疗酒精相关食管鳞癌的有效策略，为未来开发新的治疗方法指明了方向。

不过，该研究也存在一定的局限性。在现实生活中，人们接触酒精的频率远高于实验中的 4-NQO，未来需要在饮酒或戒酒的小鼠中进行 4-NQO 诱导的食管鳞癌实验，以便更清晰地明确饮酒对食管鳞癌发生发展的影响。此外，人类和小鼠的微生物组存在显著差异，该研究未能确定具体的致病微生物，而且肿瘤微环境细胞在革兰氏阴性菌和 LPS 水平升高的情况下促进肿瘤生长的作用也有待进一步探索。尽管如此，这项研究依然为食管鳞癌领域的研究做出了重要贡献，为后续的研究奠定了坚实的基础，相信随着研究的不断深入，人们对食管鳞癌的认识会更加全面，也将为患者带来更多的治疗希望。