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为探究铁死亡（ferroptosis）在猪感染和组织损伤中的作用及营养调控效果，研究人员开展相关研究，发现其与多种损伤相关且营养物质可调控，为猪病防治提供新思路。
铁死亡：猪健康研究的新焦点
在生命的微观世界里，细胞死亡有着独特的 “剧本”，其中铁死亡作为一种新发现的调节性细胞死亡（regulated cell death，RCD）方式，正逐渐成为生命科学研究的焦点。铁死亡以铁过载和过度脂质过氧化为特征，在人体和小鼠研究中，它与多种疾病及组织损伤紧密相连。然而在猪的养殖领域，这一现象虽已初露端倪，但研究还远远不足。猪作为重要的畜牧动物，其健康状况直接关系到肉类供应和公共卫生安全。近年来，猪的各类感染性疾病和组织损伤问题频发，给养猪业带来巨大挑战，因此深入研究铁死亡在猪身上的作用机制，探索有效的调控策略迫在眉睫。
江西农业大学的研究人员勇挑重担，针对铁死亡在猪感染和组织损伤中的作用及营养调控展开研究。他们的研究成果意义重大，不仅加深了人们对猪疾病发生机制的理解，更为猪病的防治开辟了新方向，相关研究发表在Journal of Animal Science and Biotechnology期刊上。
在研究方法上，研究人员采用了多种前沿技术。一方面，通过转录组学和代谢组学分析，全面解析猪在感染病毒或受到其他损伤时细胞内基因表达和代谢物变化情况，从分子层面挖掘铁死亡相关的信号通路和关键靶点。另一方面，利用细胞模型和动物模型，如猪肠道上皮细胞（IPEC-J2 cells）、猪睾丸细胞以及小鼠模型等，进行体外和体内实验，观察铁死亡的发生过程以及营养物质干预后的效果。
铁死亡的特征与通路
铁死亡有着独特的特征和复杂的调控通路。在铁代谢方面，Fe3?与转铁蛋白（TF）结合，通过转铁蛋白受体 1（TFR1）进入细胞，随后转化为 Fe2?存储在不稳定铁池（LIP）中。当铁摄取增加、储存减少或排出不足时，LIP 中的 Fe2?会过量积累，触发芬顿反应，导致活性氧（ROS）大量产生和脂质过氧化，最终引发铁死亡。TF 和 TFR1 成为铁死亡的关键调控因子。
脂质过氧化是铁死亡的主要特征，多不饱和脂肪酸（PUFA）在这一过程中扮演重要角色。游离的 PUFA，如花生四烯酸（AA），在酰基辅酶 A 合成酶长链家族成员 4（ACSL4）和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶 3（LPCAT3）的作用下，形成含 PUFA 的磷脂（PUFA-PLs），进而被氧化为脂质过氧化物（PL-PUFA-OOH），激活铁死亡。此外，环氧化酶（COXs）、NADPH 氧化酶（NOXs）和脂氧合酶（LOXs）等膜蛋白也会加速这一过程。
抗氧化系统的失效也是铁死亡发生的重要原因。谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）- 谷胱甘肽（GSH）系统是细胞抵御铁死亡的关键防线。GPX4 作为唯一的磷脂氢过氧化物酶，可将 PL 氢过氧化物转化为 PL 醇，抑制铁死亡。而 GPX4 的活性依赖于其辅酶 GSH，GSH 由半胱氨酸、甘氨酸和谷氨酸合成，其产生又依赖于细胞膜上由溶质载体家族 3 成员 2（SLC3A2）和溶质载体家族 7 成员 11（SLC7A11）组成的 System Xc?。此外，还有一些不依赖 GPX4 的防御系统，如铁死亡抑制蛋白 1（FSP1）-CoQH?系统、二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）-CoQH?系统和鸟苷三磷酸环化水解酶 1（GCH1）- 四氢生物蝶呤（BH?）系统。
铁死亡与感染
在猪的感染性疾病中，铁死亡与病毒感染的关系逐渐被揭示。猪的病毒性传染病严重威胁全球猪肉产业和公共卫生，如猪德尔塔冠状病毒（PDCoV）、猪流行性腹泻病毒（PEDV）和猪流感病毒（SIV）等。研究发现，PDCoV 和 PEDV 感染可激活铁死亡信号通路，宿主通过铁死亡抑制病毒复制，但对 PEDV 的黏附、入侵和释放没有影响。而 SIV 感染则诱导细胞内铁过载和 System Xc?/GPX4 轴激活抑制，引发铁死亡，不过铁死亡在 SIV 复制和炎症反应中起到促进作用。值得一提的是，猪急性腹泻综合征冠状病毒（SADS-CoV）在感染早期抑制铁死亡，利于自身增殖，后期则诱导细胞凋亡，表明病毒在感染过程中可介导 RCDs 的转换。此外，化学抑制剂或激活剂靶向铁死亡能显著影响病毒复制和细胞损伤，如 Brequinar 可通过激活铁死亡抑制非洲猪瘟病毒（ASFV）复制。
铁死亡与损伤
在猪的组织损伤研究中，胃肠道系统和生殖系统受到较多关注。在胃肠道系统中，铁过载、霉菌毒素和病毒感染等因素都与铁死亡密切相关。过量的铁会导致肠道上皮细胞（IECs）线粒体功能障碍和铁死亡，破坏肠道屏障，紊乱肠道菌群。霉菌毒素如脱氧雪腐镰刀菌烯醇（DON）可诱导仔猪肠道氧化应激，上调铁死亡相关基因，下调抗铁死亡基因，DON 对 IEPC-J2 细胞的损伤可被铁死亡抑制剂缓解。此外，PDCoV、SADS-CoV 和 PEDV 等病毒感染也与肠道铁死亡相互作用，化学调节剂可调节病毒复制和肠道损伤。在生殖系统方面，霉菌毒素、热应激和锌（Zn）过载等因素可激活铁死亡。如玉米赤霉烯酮（ZEN）可通过激活铁死亡对母猪产生生殖毒性，热应激可诱导猪支持细胞铁死亡，Zn 过载导致的生殖毒性部分归因于铁死亡。而且，抑制 FSP1 会损害猪早期胚胎发育和质量，表明铁死亡可能参与胚胎发育过程。
营养对铁死亡的调控
营养物质在调控铁死亡方面发挥着重要作用。硒（Se）主要通过依赖硒的途径调节铁死亡，它是 GPX4 的组成成分，可增加细胞内硒浓度，抑制铁死亡。在小鼠和细胞模型中，硒能改善多种损伤，如 DON 诱导的肠道损伤、脑缺血再灌注损伤和神经系统损伤等，但在猪身上的直接证据较少。氨基酸和生物活性肽也有调节铁死亡的功能，甘氨酸作为 GSH 的合成原料，可抑制细胞铁死亡，缓解仔猪肝脏和肠道损伤，促进猪卵母细胞成熟和早期胚胎发育；L - 瓜氨酸可调节铁代谢，抑制铁死亡，改善肠道损伤；一些生物活性肽如鱼皮明胶肽和 Gly-Pro-Ala（GPA）肽等可通过激活 Nrf2，增加 GSH 和 GPX4 的表达，减轻 DON 的毒性。维生素 E 是天然的铁死亡抑制剂，其中生育三烯酚抑制铁死亡的效果优于生育酚。在小鼠模型中，维生素 E 可修复 T 细胞功能，改善肝脏铁介导的氧化损伤，提高 Gpx4 缺陷小鼠的胎儿存活率。植物提取物如冬青多酚、橙皮苷、槲皮素、白藜芦醇等，具有抗炎和抗氧化特性，可调节铁死亡。在猪和其他模型中，它们能缓解组织损伤，抑制铁死亡相关的病理过程。
研究结论与展望
综上所述，铁死亡在猪的感染和组织损伤中扮演着复杂而重要的角色，它既可以是宿主抵御感染的一种机制，也可能被病毒利用促进其增殖。营养物质对铁死亡的调控在医学模型中取得了令人鼓舞的成果，为在猪生产中利用营养干预预防和治疗疾病提供了理论依据。然而，目前关于猪铁死亡的研究仍存在不足，需要更深入地探究其机制和调控方式。未来的研究可以进一步拓展到其他组织器官，明确铁死亡在猪不同生理和病理状态下的具体作用，开发更有效的营养调控策略，为保障猪的健康、推动养猪业的可持续发展奠定坚实基础。
