FTO 介导的 m6A 修饰调控子宫内膜异位症进展机制新发现：为疾病治疗带来新曙光

为探究 m6A RNA 修饰在子宫内膜异位症（EMs）发病机制中的作用，厦门大学研究人员开展相关研究，发现 FTO 通过降低 GEF-H1 的 m6A 水平促进 EMs 发展，为疾病治疗提供新方向。

　　在女性健康的领域中，子宫内膜异位症（Endometriosis，EMs）就像一颗隐藏的 “定时炸弹”，悄无声息地影响着众多女性的生活。这种疾病表现为子宫内膜组织在子宫腔外生长，别看它是良性的，却有着类似癌症的 “恶行”，会引发严重疼痛、痛经、性交困难，甚至导致不孕不育。据统计，全球大约有 1.9 亿女性饱受其苦，可即便经过治疗，仍有约 50% 的患者会在 5 年内复发。目前，虽然知道内分泌失调、免疫抑制等多种机制与 EMs 有关，但对其具体的分子机制和治疗靶点仍知之甚少，这就好比在黑暗中摸索，找不到准确的方向。

近年来，RNA 修饰领域的研究取得了不少进展，其中 N6 - 甲基腺苷（m6A）修饰备受关注。它是 RNA 中最常见的一种转录后修饰，就像给 RNA 分子贴上了特殊的 “标签”，影响着基因的表达。m6A 修饰由 “写手”（如 METTL3 和 METTL14 等）、“橡皮擦”（如 FTO 和 ALKBH5 等）和 “读者”（如 YTHDF 家族）共同调控，在多种疾病中都扮演着重要角色。在子宫内膜异位症方面，虽然已有研究表明 m6A 修饰与之有关，但具体的作用机制还不明确，这就像一团迷雾，亟待拨开。

为了揭开这团迷雾，厦门大学的研究人员勇挑重担，开展了一系列深入研究。他们的研究成果意义重大，不仅为深入理解子宫内膜异位症的发病机制提供了新视角，还为开发更有效的治疗方法指明了方向。若能将研究成果转化为临床应用，或许能帮助众多深受子宫内膜异位症困扰的女性摆脱病痛。目前，该研究成果暂未提及发表在哪个期刊。

在研究过程中，研究人员采用了多种关键技术方法。在样本方面，收集了 17 例无 EMs 患者的正常子宫内膜样本，以及 61 例卵巢 EMs 囊肿患者的 61 例异位子宫内膜和 29 例在位子宫内膜样本。实验细胞包括人子宫内膜基质细胞系（HESCs）、原代在位和异位子宫内膜基质细胞。同时运用 MeRIP-seq 技术，用于识别 FTO 介导的 m6A 修饰的下游靶点；通过细胞功能实验，如 CCK-8、EdU 检测细胞增殖，Transwell 和划痕实验检测细胞迁移和侵袭能力；构建动物模型，包括子宫特异性 FTO 敲除小鼠模型和药物干预模型，来验证 FTO 在体内对 EMs 的影响。

研究结果如下：

1. EMs 中存在异常 m6A 修饰且 FTO 上调：通过比色法测定 m6A 水平，研究人员发现异位子宫内膜组织中的 m6A 水平明显低于在位和正常子宫内膜组织，且在小鼠 EMs 模型中也得到了验证。进一步分析发现，FTO 在异位样本中显著上调，且其表达与血清 CA125 水平呈弱正相关。细胞实验表明，雌激素（E2）和炎症因子（IL-1β、LPS）能降低 HESCs 中的 m6A 水平，同时上调 FTO 表达。这一系列结果说明 FTO 是导致 EMs 中 m6A 修饰异常的主要因素，并参与了疾病的病理过程。
2. FTO 对 HESCs 增殖、迁移和侵袭的影响：在 HESCs 中稳定过表达和沉默 FTO 后发现，FTO 过表达促进细胞增殖、迁移和侵袭，而 FTO 沉默则抑制这些过程。在原代在位和异位子宫内膜基质细胞中也得到了类似结果。这表明 FTO 通过降低 m6A mRNA 甲基化促进了子宫内膜基质细胞的异常行为，m6A 有可能成为治疗 EMs 的潜在靶点。
3. Fto 基因敲除抑制 EMs 模型小鼠异位病灶生长：构建子宫特异性 Fto 基因敲除的小鼠模型后发现，Fto 基因敲除导致小鼠子宫中 FTO 表达降低，m6A 水平升高，且异位病灶生长受到显著抑制。使用 FTO 的竞争性结合抑制剂 Rhein 处理小鼠，也得到了类似的抑制异位病灶生长的效果。这充分证明了 FTO 通过调节 m6A 修饰水平抑制异位病灶的形成。
4. MeRIP-seq 确定 GEF-H1 是 FTO 介导的 m6A 修饰的下游靶点：对 FTO 过表达和对照的 HESCs 进行 MeRIP-seq 分析，发现 m6A 修饰的差异转录本与信号转导、细胞代谢等多种生物过程相关，且显著富集在 GTPases 和 Rho 家族相关通路。其中，GEF-H1 作为 RhoA 的上游激活剂，被确定为 FTO 的下游靶点。这为后续研究 FTO 影响 EMs 的具体分子机制提供了关键线索。
5. FTO 通过 m6A-YTHDF1 依赖的方式增加 GEF-H1 表达：研究发现，GEF-H1 在异位子宫内膜组织中的表达明显升高。FTO 过表达能增加 GEF-H1 的表达，而 FTO 敲低则抑制其表达。MeRIP-seq 和相关实验证实，FTO 通过降低 GEF-H1 mRNA 3'UTR 区域的 m6A 修饰水平，促进其表达，且这一过程依赖于 m6A “读者” 蛋白 YTHDF1。这揭示了 FTO 影响 GEF-H1 表达的具体分子机制。
6. GEF-H1 介导 m6A 甲基化对 HESCs 迁移和侵袭的影响：沉默 GEF-H1 表达后，HESCs 的迁移和侵袭能力受到抑制，但细胞增殖不受影响。在 FTO 过表达的 HESCs 中抑制 GEF-H1 表达，能减轻 FTO 过表达导致的细胞迁移和侵袭增加的现象。这表明 FTO 介导的 m6A 修饰通过影响 GEF-H1，进而调控 HESCs 的迁移和侵袭能力。

研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了 FTO 在子宫内膜异位症发病机制中的重要作用。FTO 在 EMs 中表达升高，降低了 m6A 水平，促进了子宫内膜基质细胞的增殖、迁移和侵袭，最终导致异位病灶的生长。在分子机制上，FTO 通过 m6A-YTHDF1 依赖的方式增加 GEF-H1 表达，激活 RhoA 通路，促进细胞迁移和侵袭。虽然此前已有一些关于 m6A 修饰与 EMs 关系的研究，但本研究首次详细阐述了 FTO 介导的 m6A 修饰在 EMs 中的作用机制，并且通过多种细胞系和体内实验验证，结果更具可靠性。

此外，研究还发现 E2 和炎症因子能调节 FTO 表达和 m6A 水平，提示这可能是 E2 和炎症介导 EMs 的新机制。同时，研究结果也表明 m6A 修饰可能调控 Rho 家族 GTPases，影响细胞的黏附、上皮 - 间质转化（EMT）等过程，这不仅为理解 EMs 的发病机制提供了新的思路，也为其他与 Rho 家族信号增强相关的疾病研究提供了参考。总之，本研究为子宫内膜异位症的治疗提供了潜在的新靶点和治疗策略，具有重要的理论和临床意义，有望为广大患者带来新的希望。