阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），这个名字听起来或许有些陌生，但它的另一个称呼 —— 老年痴呆症，大家可能就耳熟能详了。想象一下，曾经熟悉的家人、朋友，逐渐忘记了你们共同的回忆，连日常生活都难以自理，这就是 AD 患者的真实写照。AD 是一种进行性神经退行性疾病，患者会出现认知能力下降、记忆力减退和行为改变等症状。在大脑中，其标志性病理特征为细胞外淀粉样 β 蛋白（amyloid-beta，Aβ）斑块的积累和细胞内由过度磷酸化 tau 蛋白组成的神经原纤维缠结。尽管科研人员在这个领域投入了大量精力进行研究，但 AD 的发病机制仍未完全明晰，目前也缺乏有效的治疗手段。
小胶质细胞作为中枢神经系统（central nervous system，CNS）的常驻免疫细胞，在维持大脑内环境稳定方面发挥着至关重要的作用。它就像大脑中的 “小卫士”，时刻监测着神经元环境，通过吞噬作用清除细胞碎片，并协调炎症反应。在 AD 的发生发展过程中，小胶质细胞本应积极识别并清除 Aβ 聚集物，然而随着病情的进展，它们却 “掉链子” 了，功能出现失调。功能失调的小胶质细胞监测和吞噬能力受损，使得 Aβ 无法被有效清除，神经炎症也愈发严重，进而导致神经元受损和认知能力下降。因此，弄清楚调节小胶质细胞功能的因素，对于揭示 AD 的病理机制和开发针对性的治疗方法至关重要。
胆固醇代谢在小胶质细胞功能和 AD 进展中也扮演着重要角色。胆固醇及其衍生物是细胞膜的重要组成部分，在细胞信号传导、维持膜流动性和形成脂筏等方面都起着关键作用。胆固醇代谢失衡与多种神经退行性疾病相关，其中就包括 AD。氧化甾醇作为胆固醇的氧化衍生物，不仅是胆固醇代谢的重要调节因子，还会影响中枢神经系统内的免疫反应和炎症过程。25 - 羟基胆固醇（25-hydroxycholesterol，25HC）作为氧化甾醇的一种，因其具有多种生物学功能而备受关注。它由 Ch25h 基因编码的胆固醇 25 - 羟化酶（CH25H）合成，参与调节脂质代谢、免疫反应和炎症过程。此前的研究表明，25HC 能够通过影响胆固醇酯化和膜动力学来调节免疫细胞功能，进而影响细胞信号传导和活性。在多种病理状态下，如炎症性疾病和癌症，都有 25HC 水平升高的报道。然而，25HC 在小胶质细胞功能中究竟扮演何种角色，以及它对 AD 病理的影响，仍然是未解之谜。
为了揭开这些谜团，首尔国立大学的研究人员开展了一系列深入研究。他们的研究成果为理解 AD 的发病机制提供了新的视角，也为开发潜在的治疗策略带来了希望。该研究发表于相关领域的专业期刊，为后续的科研工作提供了重要的参考依据。
在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们使用了 5XFAD 转基因小鼠模型，该模型常用于模拟 AD 的病理过程。通过对小鼠进行行为学测试，如旷场实验、新物体识别实验（NOR）和 Y 迷宫实验，来评估小鼠的认知和记忆功能。采用双光子显微镜技术对小鼠大脑中的小胶质细胞进行实时成像，观察其在体内的运动和对损伤的反应。同时，运用流式细胞术分析小胶质细胞的吞噬能力，还利用免疫组化、RNA 原位杂交、实时定量 PCR、蛋白质免疫印迹（Western blotting）和酶联免疫吸附测定（ELISA）等技术，从基因、蛋白和代谢物水平对相关指标进行检测和分析。
胆固醇酯化抑制剂降低 CE 水平并恢复小胶质细胞功能：为了验证 CE 水平变化与小胶质细胞功能之间的关系，研究人员使用胆固醇酯化抑制剂 Avasimibe 进行实验。结果发现，Avasimibe 能够降低 25HC 诱导的 CE 水平升高，恢复细胞膜动力学。在体内和体外实验中，Avasimibe 处理都能恢复小胶质细胞的运动和吞噬能力。这表明 CE 引起的细胞膜性质变化与小胶质细胞的运动和吞噬功能密切相关，小胶质细胞的功能损伤可能是由 Aβ 诱导的 25HC 和 CE 的过度产生导致的。
25HC 加速 AD 病理进程，CE 抑制剂可减轻症状：研究人员给 3.5 个月大的 5XFAD 转基因小鼠分别注射 Veh、25HC 或 25HC 与 Avasimibe 的组合，持续四周后进行评估。行为学测试结果显示，25HC 处理组小鼠在 NOR 和 Y 迷宫测试中的表现明显比对照组差，而 25HC 与 Avasimibe 联合处理组的认知功能有所改善。ELISA 和免疫组化分析表明，25HC 处理组小鼠大脑中 RIPA 不溶性 Aβ1?42 水平和 Aβ 斑块密度显著增加，而 Avasimibe 处理能够降低这些指标。此外，Avasimibe 处理还能恢复小胶质细胞的吞噬能力，减少星形胶质细胞增生。这些结果表明，25HC 会损害小胶质细胞功能，加速淀粉样蛋白积累，加重 AD 样认知和行为缺陷，而 Avasimibe 治疗可以恢复小胶质细胞功能，改善 AD 病理。
在讨论部分，研究人员指出，本研究揭示了 25HC 在调节小胶质细胞功能和影响 AD 病理方面的重要作用。Aβ 诱导小胶质细胞中 Ch25h 表达增加，导致 25HC 产生增多，进而抑制小胶质细胞的运动和吞噬能力，促进炎症反应，加速 AD 进展。25HC 刺激胆固醇酯化，破坏细胞膜动力学，是导致小胶质细胞功能失调的重要机制。Avasimibe 作为胆固醇酯化抑制剂，能够逆转 25HC 诱导的小胶质细胞功能缺陷，减轻 AD 病理，这表明抑制胆固醇代谢可能是治疗 AD 的一种潜在策略。
然而，该研究也存在一定的局限性。小鼠模型无法完全模拟 AD 的实际发病过程，因为 AD 的发病机制复杂，涉及多种因素，如病理性 tau 蛋白和 ApoE 等。而且小鼠小胶质细胞和人类小胶质细胞存在物种特异性差异，这可能会影响研究结果在人类 AD 研究中的适用性。尽管如此，该研究仍然为 AD 的研究提供了重要的线索。未来的研究可以进一步通过基因敲除实验直接调控 25HC，探究其他氧化甾醇的作用，研究 25HC 与外周免疫细胞的相互作用，以及开发针对 AD 中小胶质细胞功能失调多个方面的联合治疗方法。
总的来说，这项研究将胆固醇代谢与小胶质细胞功能失调以及 AD 疾病进展联系起来，为 AD 的研究开辟了新的方向。它让我们对 AD 的发病机制有了更深入的理解，也为开发新的治疗方法提供了潜在的靶点和思路，有望为 AD 患者带来新的希望。
