循环肿瘤 DNA 甲基化标记物在前列腺癌诊疗中的价值探索

为探究循环肿瘤 DNA 甲基化标记物（meth-ctDNA）在前列腺癌诊疗中的作用，因斯布鲁克医科大学研究人员对比其与 PSA、PSMA PET/CT 结果，发现该标记物对去势抵抗性前列腺癌诊疗有潜力，对激素敏感性前列腺癌效果不佳，为后续研究提供方向。

　　前列腺癌（Prostate Cancer，PCa）是男性健康的 “头号杀手” 之一，在全球范围内，其发病率在男性恶性肿瘤中位居第二，每年约有 40 万人因它失去生命。由于肿瘤异质性强，PCa 患者的生存情况差异巨大。早期局限性、激素敏感性（hormone-sensitive，hsPC）患者的 5 年总生存率近乎完美，而晚期转移性、去势抵抗性（castration-resistant，CRPC）患者却只有短短数月。

目前，前列腺特异性抗原（Prostate-Specific Antigen，PSA）检测是 PCa 诊疗中常用的手段，但它存在灵敏度和特异性方面的缺陷，这就促使科研人员寻找更精准有效的生物标志物。循环肿瘤 DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）甲基化修饰因具有出现早、稳定性高、频率高等优势，成为极具潜力的替代选择。此前已有研究筛选出一些 PCa 相关的 ctDNA 甲基化标记物，然而其临床价值仍有待验证。

为了解决这些问题，因斯布鲁克医科大学的研究人员开展了一项研究，旨在评估先前发现的 ctDNA 甲基化标记物在 PCa 诊疗中的相对预测价值和预后潜力，并与 PSA 水平以及 PSMA PET/CT（前列腺特异性膜抗原正电子发射断层扫描 / 计算机断层扫描，当前 PCa 检测的影像学金标准）的结果进行对比。相关研究成果发表在BMC Medicine期刊上。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先是样本采集与处理，从 2019 年 3 月至 2021 年 8 月，187 名经组织学确诊的 PCa 男性患者接受了 [??Ga] Ga-PSMA-11 PET/CT 成像并提供血样，最终 122 名患者纳入分析。通过特定的方法从血浆中提取 cfDNA（游离 DNA）并进行定量。其次，利用甲基化敏感限制性内切酶 qPCR（MSRE-qPCR）技术检测 8 个 meth-ctDNA 标记物。再者，对 PET/CT 图像进行定性和定量分析，以此确定肿瘤的位置和体积。最后，运用多种统计分析方法评估各指标间的关系和预测能力。

研究结果如下：

• 队列情况：122 例 PCa 患者（年龄 70.9±7.6 岁，hsPC 58 例，CRPC 64 例）参与研究。
• ctDNA 甲基化标记物和 PSA 水平区分 PSMA PET 阳性和阴性的能力：在总体队列中，2/8 的 meth-ctDNA 标记物和 PSA 在 PSMA 扫描阴性和肿瘤阳性患者间存在显著差异，PSA 的 AUC（曲线下面积）最高。hsPC 队列中，仅 PSA 有显著差异；CRPC 队列中，3/8 的 meth-ctDNA 标记物和 PSA 有显著差异，KLF8 的 AUC 最高。
• ctDNA 甲基化标记物和 PSA 水平识别 PSMA PET 转移性疾病的能力：在所有患者中，5/8 的 meth-ctDNA 标记物和 PSA 在非转移性和转移性疾病患者间有显著差异，CHST11 的 AUC 最高。hsPC 患者中，仅 KLF8 有显著差异；CRPC 患者中，6/8 的 meth-ctDNA 标记物和 PSA 有显著差异，KLF8 的 AUC 最高。
• ctDNA 甲基化标记物、PSA 水平与 PET PSMA-TV 的关系：总体队列和 CRPC 组中，部分 meth-ctDNA 标记物与 PSMA-TV 呈正相关，但 hsPC 队列中无此关联。而 PSA 水平在所有组中都与 PSMA-TV 呈中等到强的正相关。
• 生存分析：在 CRPC 患者的生存分析中，LDAH 和 PSA 水平与总生存期（Overall Survival，OS）独立相关。

研究结论与讨论部分指出，对于 hsPC 患者，所研究的 meth-ctDNA 标记物在疾病诊断和肿瘤负荷评估方面表现不佳，可能是由于早期疾病中 ctDNA 释放量少。而在 CRPC 患者中，meth-ctDNA 标记物展现出与 PSA 相似的诊断能力，部分标记物如 KLF8 在鉴别疾病状态和反映肿瘤负荷方面潜力较大。此外，LDAH 可能是一个新的 OS 替代指标。不过，该研究存在局限性，如样本量小、单中心、回顾性研究等。但研究人员认为，这些 meth-ctDNA 标记物在 mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）的微创诊断和生存预后方面有潜力，未来应通过前瞻性研究进一步探究其在预测系统治疗反应、作为结局替代指标以及在低 PSA 晚期 PCa 疾病监测中的价值。这一研究为前列腺癌的诊疗开辟了新的方向，有助于推动精准医疗的发展，让更多患者受益。