高脂饮食下雌雄小鼠下丘脑反应差异：性别与时间的影响

为探究饮食诱导肥胖（DIO）模型中雌雄小鼠下丘脑反应差异，法国研究人员开展相关研究，发现雌雄小鼠对高脂饮食（HFD）反应不同，为肥胖防治提供依据。

　　

在当今社会，肥胖问题犹如一场 “健康风暴”，席卷全球。世界卫生组织数据显示，2016 年全球成人肥胖率达 13%，其中男性为 11%，女性为 15% 。肥胖可不是简单的 “体重超标”，它与心血管疾病、代谢综合征、焦虑抑郁障碍等诸多健康问题紧密相连，成为严重威胁公众健康的重大难题。

深入研究肥胖的发病机制迫在眉睫。目前已知，现代人群饮食和身体活动模式的改变，导致能量失衡，是肥胖的主要成因。其中，高能量食物和过量脂质的摄入，会引发低度慢性炎症，这被视为肥胖的主要特征。在肥胖进程中，外周代谢器官如脂肪组织、肝脏、肌肉和胰腺等会协同引发炎症反应，而肠道菌群也通过菌群 - 肠 - 脑通讯参与其中。

下丘脑作为调控食欲和能量代谢的 “中枢指挥官”，在肥胖研究中备受关注。已有研究表明，下丘脑炎症与肥胖及相关代谢紊乱存在关联，且饮食相关的脑部炎症反应先于体重增加或肥胖发生。不过，尽管肥胖女性患者居多，但大多数临床前研究却集中在雄性啮齿动物上。同时，现有研究多聚焦于长期或短期高脂饮食（HFD）对其他脑结构的影响，同一研究中对不同时间暴露于 HFD 后下丘脑反应的性别差异报道较少。为填补这些研究空白，来自法国的研究人员挺身而出，开展了这项意义重大的研究，相关成果发表于《Cell and Bioscience》期刊。

研究人员为了全面剖析这一复杂问题，采用了多种先进的研究方法。他们选用了 6 周龄的 C57Bl/6J 雄性和雌性小鼠作为研究对象，分别让它们食用标准饮食（SD）或 60% 千卡来自脂肪的 HFD，时间跨度从 3 天到 14 周不等。研究中，利用 EchoMRI 技术监测小鼠体重和身体成分变化；通过免疫荧光染色和图像分析，观察下丘脑弓状核（ARC）中星形胶质细胞和小胶质细胞的形态；运用 RNA 提取和实时定量聚合酶链反应（RT-qPCR）技术，检测关键神经元、神经胶质和炎症下丘脑标志物的表达水平。

下面让我们一起来看看具体的研究结果：

• HFD 对雌雄小鼠体重和身体成分的影响：14 周的 HFD 喂养后，雌雄 HFD 小鼠体重和脂肪量均显著增加，且雄性 HFD 小鼠体重增加更明显。不过，计算最终体重增加与初始体重的比值时，发现雌雄小鼠相似。在短期 HFD 暴露实验中，雄性小鼠体重、体脂增加更快，从第 3 天起，雄性 HFD 小鼠体重和脂肪量就显著高于雄性 SD 小鼠和雌性 HFD 小鼠，而雌性 HFD 小鼠从第 14 天才开始出现明显体重增加。

• HFD 对下丘脑神经肽基因表达的影响：14 周 HFD 喂养后，雄性和雌性 HFD 小鼠下丘脑促食欲神经肽（Npy 和 Agrp）基因表达均下调，有趣的是，只有雌性 HFD 小鼠的促黑素细胞激素原（Pomc）基因表达上调。在短期 HFD 暴露实验中，雌雄小鼠 Npy 和 Agrp 基因表达同样下调，但存在性别和时间差异。Pomc 基因表达在雄性 HFD 小鼠第 7 天和第 28 天、雌性 HFD 小鼠第 14 天显著上调。

• HFD 对下丘脑炎症标志物表达的影响：14 周 HFD 喂养后，雌雄小鼠下丘脑促炎细胞因子（Il1b、Il6、Tnf）表达无显著变化。不过，雌性 HFD 小鼠 Cd11b 基因表达增加，雄性 HFD 小鼠 Nos2 基因表达降低。短期 HFD 暴露实验中，除雄性 HFD 小鼠第 3 天 Il6 水平短暂升高外，其他炎症标志物变化不明显，但存在性别差异。

• HFD 对下丘脑神经胶质细胞的影响：14 周 HFD 喂养后，雌性小鼠下丘脑 Iba1 基因表达降低，雌雄小鼠 Iba1/P2ry12 比值存在显著差异。免疫荧光染色显示，虽然 IBA1 阳性细胞数量无显著差异，但存在性别效应。短期 HFD 暴露实验中，HFD 对 Iba1 和 P2ry12 基因表达无显著影响，但雌雄小鼠存在差异，且 Gfap 基因表达存在时间和性别依赖性变化。对小胶质细胞和星形胶质细胞进行三维形态分析发现，28 天和 14 周 HFD 喂养后，雌雄小鼠的细胞形态存在显著差异，表明结构重塑不同。

综合研究结果和讨论部分，该研究表明雌雄小鼠对 HFD 的反应存在显著差异。在体重增加方面，雄性小鼠在 HFD 早期更敏感，而雌激素可能是雌性小鼠相对抗性的重要因素。在神经肽基因表达上，雌雄小鼠对 HFD 的调节模式不同，这可能与雌激素和瘦素敏感性有关。下丘脑炎症方面，HFD 诱导的下丘脑炎症并不明显，且雌雄小鼠的免疫反应存在差异。神经胶质细胞方面，HFD 对神经胶质细胞的影响具有性别和时间依赖性，其形态变化可能与代谢适应或炎症反应相关。

这项研究意义非凡，它首次全面系统地揭示了不同时间暴露于 HFD 下雌雄小鼠下丘脑反应的差异，为深入理解肥胖发生发展的性别差异提供了关键依据。这提示在肥胖的预防和治疗中，应充分考虑性别因素，制定个性化策略。不过，研究也存在一些局限性，如未测量小鼠的运动活动和能量消耗，缺乏神经元蛋白质表达和神经元 - 神经胶质细胞相互作用的数据。未来研究可从这些方面入手，进一步深化对肥胖机制的认识。

研究人员在本研究中使用的主要关键技术方法包括：选用 6 周龄 C57Bl/6J 雄性和雌性小鼠构建饮食诱导肥胖模型；运用 EchoMRI 技术监测体重和身体成分；采用免疫荧光染色及图像分析技术观察下丘脑弓状核中细胞形态；利用 RNA 提取和 RT-qPCR 技术检测相关标志物表达水平。