肿瘤免疫治疗新突破：重接免疫突触分子增强抗肿瘤免疫

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【字体：大中小】 时间：2025年02月25日 来源：Cell Reports Medicine 11.7

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　　为解决肿瘤免疫逃逸及免疫检查点阻断（ICB）耐药问题，清华大学的研究人员开展了关于重接免疫突触分子增强抗肿瘤免疫的研究，发现 ICAM-1 在肿瘤免疫中的关键作用及调控机制，开发的 “LFA-1 engager” 可增强抗肿瘤免疫，为癌症免疫治疗提供新策略。

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　　肿瘤的免疫逃逸就像狡猾的敌人，总能巧妙地躲过免疫系统的攻击，让癌症治疗困难重重。目前，肿瘤细胞发展出多种躲避细胞毒性 T 细胞（CTLs）和自然杀伤细胞（NK）识别与杀伤的机制，这使得癌症免疫治疗的效果大打折扣。免疫突触（ISs）的形成对有效清除肿瘤细胞至关重要，然而其在免疫逃逸和 ICB 耐药中的作用却一直模糊不清。为了深入了解肿瘤免疫逃逸的奥秘，找到更有效的癌症治疗方法，清华大学的研究人员开展了一项极具意义的研究。研究成果发表在《Cell Reports Medicine》期刊上。

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在这项研究中，研究人员采用了多种关键技术方法。利用 CRISPR-Cas9 技术进行基因编辑，构建基因敲除细胞系；通过流式细胞术（FACS）检测细胞表面分子表达和细胞内细胞因子分泌；运用 RNA 测序（RNA-seq）和全基因组亚硫酸氢盐测序（WGBS）分析基因表达和 DNA 甲基化情况；借助体内动物实验评估治疗效果。

研究结果如下：

肿瘤内在 ICAM-1 缺失导致对 CTL 和 NK 细胞杀伤的抵抗：研究人员分析多个数据库及多种癌细胞系发现，ICAM-1（细胞间黏附分子 1）在多种癌细胞系中表达缺失或低表达。通过 CRISPR-Cas9 敲除 A498 和 SW480 细胞中的 ICAM1 基因，发现敲除细胞对 CTL 和 NK 细胞介导的杀伤更具抗性，且体内实验表明肿瘤生长更快。同时，分析临床数据发现 ICAM-1 低表达与 ICB 耐药相关。
肿瘤内在 ICAM-1 对 MHC-I 充足和缺陷肿瘤的免疫逃逸至关重要：接种过表达 Icam1 的细胞，在免疫健全小鼠中肿瘤生长明显减缓，而敲除 Icam1 的 4T1 肿瘤在免疫健全小鼠中生长加速，但在免疫缺陷小鼠中无差异。此外，ICAM-1 对 MHC-I 缺陷肿瘤的免疫控制也很关键，且 ICAM-1 表达水平与 CTL 和 NK 细胞浸润呈正相关。
ICAM-1 在肿瘤细胞中与多种促炎基因共调节且受表观遗传调控：通过对 A549 细胞进行 RNA-seq 和 CRISPR 筛选，发现 ICAM-1 与促炎基因共调节，且其表达受 NF-κB 信号通路及多种表观遗传机制调控，其中 UHRF1-DNMT1 介导的 DNA 甲基化是抑制 ICAM-1 表达的主要机制。
通过融合蛋白 Cet3ICAM1-D1 重建 ICAM-1/LFA-1 信号：研究人员设计了融合蛋白 Cet3ICAM1-D1，体外实验表明它能有效重建 ICAM-1/LFA-1 信号，增强 T 细胞介导的细胞毒性，且该作用依赖于信号 1（TCR-MHC-I）信号。
LFA-1 engager 增强小鼠模型中的抗肿瘤免疫：体内实验显示，Cet3ICAM1-D1 在 B16F10 和 MC38 小鼠模型中具有显著治疗效果，可增强免疫细胞浸润，促进效应性 CD8? T 细胞功能，且与抗 PD-1 治疗联合使用具有协同增效作用。

研究结论和讨论部分表明，ICAM-1 在肿瘤免疫逃逸中起关键作用，其缺失或低表达是肿瘤逃避 CTL 和 NK 细胞杀伤的重要机制。UHRF1-DNMT1 介导的 DNA 甲基化广泛抑制 ICAM-1 表达，是一种重要的免疫逃逸机制。开发的 LFA-1 engager（如 Cet3ICAM1-D1）可有效恢复 ICAM-1/LFA-1 信号，增强抗肿瘤免疫，为癌症免疫治疗提供了新的策略和潜在药物。不过，该研究也存在局限性，如 LFA-1 engager 在高 ICAM-1 表达肿瘤中的效果尚不清楚，未来还需探索针对其他肿瘤相关抗原（TAAs）的 LFA-1 engager，以扩大其适用范围。

总体而言，这项研究为深入理解肿瘤免疫逃逸机制和开发新型癌症免疫治疗方法提供了重要依据，具有重要的理论和临床意义。