TAF7—— 三阴性乳腺癌转移的关键 “推手” 与潜在治疗新靶点
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时间：2025年02月25日
来源：iScience 4.6
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三阴性乳腺癌（TNBC）治疗面临困境，华中科技大学研究人员探究 TAF7 作用，发现其促进转移机制，为治疗提供新方向。
在肿瘤细胞的 “内部世界” 里，转录因子就像一群掌控命运的 “指挥官”，决定着肿瘤细胞的各种行为。对于 TNBC 来说，找到这些关键的 “指挥官”，明确它们的作用机制，就有可能为 TNBC 的诊断和治疗开辟新的道路。基于这样的背景，华中科技大学的研究人员勇敢地向这个难题发起了挑战，展开了深入研究。
研究人员对 TNBC 样本中的 13020 个细胞进行了转录组分析，发现了一群具有高侵袭性、可能发生转移且对化疗耐药的上皮细胞。通过一系列实验，他们锁定了一个关键角色 ——TATA 盒结合蛋白相关因子 7（TAF7）。研究显示，TAF7 在转移性 TNBC 患者中高表达，而且它的高表达与患者的低生存率密切相关。敲低 TAF7 后，TNBC 细胞的迁移、侵袭和增殖能力都受到了明显抑制，这表明 TAF7 在 TNBC 的发展过程中起着重要作用。
进一步研究发现，TAF7 就像一把精准的 “钥匙”，能够直接结合到血清淀粉样蛋白 A1（SAA1）基因的启动子区域，增强 SAA1 的转录活性。而 SAA1 也不甘示弱，它能够诱导 E - 钙粘蛋白（E - cadherin）和 N - 钙粘蛋白（N - cadherin）的磷酸化，从而调节细胞的粘附能力，促进 TNBC 细胞的侵袭和转移。在体内和体外实验中都证实，TAF7 是通过 SAA1 来加速 TNBC 的恶性发展的。
这项研究成果意义重大，它不仅揭示了 TNBC 转移的新机制，还为 TNBC 的治疗提供了一个全新的潜在靶点 ——TAF7。这一发现就像在黑暗中为 TNBC 的治疗点亮了一盏明灯，为开发更有效的诊断标记和治疗方法带来了新的希望。该研究成果发表在《iScience》期刊上。
为了开展这项研究，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是单细胞 RNA 测序（scRNA - seq）技术，对 TNBC 患者的肿瘤组织进行单细胞水平的转录组分析，以了解细胞的异质性；二是通过构建细胞模型，如利用 shRNA 建立 TAF7 低表达的细胞系，来研究 TAF7 对 TNBC 细胞生物学行为的影响；三是采用染色质免疫沉淀（ChIP）和荧光素酶报告基因实验，验证 TAF7 与 SAA1 基因启动子的结合以及对其转录活性的调控；四是运用蛋白质免疫印迹（Western blotting）、实时定量 PCR（RT - qPCR）等实验技术，检测相关基因和蛋白的表达水平。
下面来详细看看研究结果：
- TAF7 在高侵袭性 TNBC 细胞簇中过表达：研究人员收集了一位 TNBC 患者的肿瘤组织，将其解离成单个细胞后进行测序分析。通过 t 分布随机邻域嵌入（tSNE）技术，他们鉴定出了多种细胞类型，并发现上皮细胞簇中的部分细胞具有较高的拷贝数变异（CNV）水平，这些细胞被确定为恶性细胞。进一步分析发现，癌细胞群体 C1 和 C6 的上皮分化基因集表达得分较低，间质转化基因集表达得分较高，且 C6 中与转移相关的通路被激活，是最具转移性和化疗耐药性的上皮细胞亚型。在对 C6 亚型进行单细胞调控网络推断和聚类（SCENIC）分析时，发现 TAF7 及其下游 33 个靶基因在该活跃模块中，且 TAF7 在肿瘤细胞中的表达明显高于正常细胞，表明 TAF7 在转移性和复发性 TNBC 的高侵袭性细胞簇中过表达。
- 高 TAF7 表达与 EMT 相关基因及不良预后相关：通过对数据库中多种肿瘤的分析，研究人员发现 TAF7 在 TNBC 中显著上调。对 TNBC 患者肿瘤及癌旁组织进行免疫组化分析，也证实了这一点。相关性分析显示，TAF7 的表达水平与 EMT 基因集呈正相关，生存分析表明，TAF7 高表达的 TNBC 患者生存概率更低，说明 TAF7 可能是 TNBC 中的关键分子。
- TAF7 敲低抑制 TNBC 细胞迁移、侵袭和增殖：在 TNBC 细胞系 BT549 和 MDA231 - LM2 中，TAF7 的表达水平明显高于正常乳腺细胞系 MCF10A。利用 shRNA 建立 TAF7 低表达的细胞系后，发现 TNBC 细胞的迁移、侵袭能力显著下降，在体内实验中，敲低 TAF7 也抑制了肿瘤的转移。此外，敲低 TAF7 还降低了 TNBC 细胞的增殖能力，使细胞周期停滞在 G0/G1 期。
- TAF7 结合 SAA1 基因启动子并增强其转录：通过对两组乳腺癌细胞系的 RNA 测序数据进行分析，研究人员筛选出了 4 个与 TAF7 表达正相关的候选基因，其中 SAA1 在 TAF7 敲低的细胞中表达下降最为明显。ChIP 实验证实了 TAF7 能够与 SAA1 基因启动子结合，荧光素酶报告基因实验表明 TAF7 能够促进 SAA1 的转录活性，说明 TAF7 可以直接结合到 SAA1 启动子上，调控其转录。
- SAA1 诱导 E - cadherin 和 N - cadherin 磷酸化，调节细胞粘附：研究人员推测 SAA1 参与了 TAF7 高表达的 TNBC 细胞中 E - cadherin 和 N - cadherin 的磷酸化过程。通过敲低和过表达 SAA1 实验，发现 SAA1 能够调节 E - cadherin 和 N - cadherin 的磷酸化水平，GO 分析也表明 SAA1 高表达和低表达细胞之间，细胞 - 细胞粘附通路被富集，说明 SAA1 通过增强 E - cadherin 和 N - cadherin 的磷酸化来影响细胞粘附。
- TAF7 通过 SAA1 促进 TNBC 恶性发展：为了探究 SAA1 在 TAF7 介导的 TNBC 转移中的作用，研究人员进行了一系列实验。Transwell 实验和伤口愈合实验表明，敲低 SAA1 会抑制 TNBC 细胞的迁移和侵袭，且 TAF7 过表达无法挽救这种抑制作用。在体内实验中，敲低 SAA1 也抑制了 TAF7 介导的肿瘤转移，说明 SAA1 是 TAF7 的主要靶点，在 TAF7 促进 TNBC 迁移、侵袭和转移的过程中起着关键作用。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，TNBC 是一种异质性很强的疾病，其高转移、耐药和高增殖的特点给治疗带来了巨大挑战。他们的研究揭示了 TAF7 通过调节 SAA1 的转录，进而促进 TNBC 转移的机制。TAF7 有望成为 TNBC 治疗的新靶点，抑制 SAA1 的表达可能是抑制 TNBC 细胞侵袭的有效策略，为转移性 TNBC 的治疗提供了新的方案。不过，研究也存在一些局限性，比如 SAA1 诱导的磷酸化的详细转录后修饰还需要进一步研究，TAF7 是否通过 SAA1 协调 TNBC 细胞的转移和增殖这两个生物学特性也有待后续探索。但无论如何，这项研究为 TNBC 的研究和治疗开辟了新的方向，具有重要的科学意义和临床价值。
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