《Nature Medicine》衰老不仅仅与基因有关，环境起着更大的作用

研究探讨了遗传和环境因素对衰老和过早死亡的相对贡献。它强调了暴露-终生环境暴露-如何影响疾病风险，社会经济地位，吸烟和生活方式选择成为关键的衰老决定因素。

　　

一项发表在《Nature Medicine》杂志上的新研究比较了遗传因素和环境因素对衰老和早逝的相对贡献，重塑了我们对疾病预防的理解。

人类衰老是一个复杂的生物学过程，通常在中年时期（40至60岁之间）开始，伴随着生物学和亚临床的变化。多项研究表明，非遗传性环境因素可以加速衰老过程，并使早逝风险增加近两倍。

“暴露组”（exposome）指的是个体一生中所有相互关联的环境暴露。尽管以往的暴露组研究为环境暴露如何影响衰老提供了重要见解，但很少有大规模研究考察暴露组与人群死亡率和年龄相关疾病发病率之间的潜在独立关联。

本研究使用了一种强大的分析流程，比较了基因组和暴露组对早逝和主要年龄相关疾病的影响，以评估逆向因果关系和残留混杂因素。

研究首先利用英国生物样本库（UK Biobank）的英国人群数据进行了暴露组分析，系统地确定了与早逝风险独立相关的暴露因素。随后，对每种与死亡率相关的暴露因素进行了表型组分析，以排除受混杂因素和测量误差影响的暴露因素。

研究共纳入了176种对男性和女性均常见的独特暴露因素。仅与蛋白质组学衰老时钟相关的暴露因素被考虑在内，因为这有助于识别仅与衰老过程相关的因素。这些暴露因素对25种主要年龄相关疾病发病的影响被评估。

研究纳入了436,891名来自英格兰的UKB参与者，另外55,676名来自苏格兰和威尔士的UKB参与者被用作最终多变量疾病模型的验证集。在中位随访时间为12.5年后，共记录了31,716例全因死亡。

研究队列中出现了多种年龄相关疾病，包括脑癌和骨关节炎。研究进行了多步分析，包括暴露组关联研究（XWAS）、表型组关联研究（PheWAS）和分层聚类到单个Cox模型中。这些分析识别了25种与蛋白质组学衰老、早逝、年龄相关疾病和衰老生物标志物独立相关的暴露因素。

对衰老和早逝的主要贡献因素包括社会经济地位和贫困、吸烟、家庭车辆数量、体力活动、种族、与伴侣同住、睡眠以及心理和身体健康状况。

母亲在分娩前后吸烟、10岁时的身高和体型也与早逝相关。在这些因素中，当前吸烟者、更频繁报告感到疲劳的人以及居住在公租房（而非自有住房）的人与早逝和衰老的关联最为显著。

Cox比例风险模型用于确定这些暴露因素是否增加了发展导致早逝的年龄相关疾病的风险。25种暴露因素中的每一种都与多种与不同器官系统和机制途径相关的衰老生物标志物相关。

许多相互关联的因素连接了死亡率和衰老的环境结构，这些因素单独可能对结果的贡献并不显著。平均而言，每种暴露因素与25种生物标志物中的22种相关。例如，吸烟状态和种族与所有25种生物标志物相关。

常见疾病的代谢风险因素，如肥胖和高血压，与大多数研究的暴露因素呈横断面相关。因此，许多年龄相关疾病具有共同的环境病因，可能影响预期寿命，包括早逝。

大约66%的与死亡率相关的暴露因素与蛋白质组学衰老无关。

基因组和环境因素在许多疾病中表现出高度的变异性。例如，某些疾病，如全因痴呆、黄斑变性、阿尔茨海默病以及前列腺癌和乳腺癌等癌症，主要受多基因风险的影响。然而，类风湿关节炎、缺血性心脏病和肾脏疾病等疾病则更多地受到暴露组的影响。

结论： 本研究强调了大型生物样本库在提供遗传和环境暴露在衰老和早逝中相互作用的关键见解方面的重要性。这些发现突出了以环境为重点的干预措施在预防早逝和多种年龄相关疾病发展中的潜力。

“暴露组塑造了与多基因疾病风险无关的疾病和死亡风险的独特模式。”

未来需要因果建模研究来识别特定的感兴趣暴露因素。