《Oncotarget》揭示p53在癌症治疗中的关键作用

2025年2月18日，一篇新的研究论文发表在Oncotarget，第16卷，题为“端粒酶永生人类细胞中强大的p53表型和潜在的下游靶标”。

　　

2025年2月18日，《Oncotarget》杂志第16卷发表了一篇题为“端粒酶永生化人类细胞中稳健的p53表型及潜在下游靶点”的研究论文。来自西德尼·基梅尔综合癌症中心和约翰·霍普金斯大学医学院的研究人员Jessica J. Miciak、Lucy Petrova、Rhythm Sajwan、Aditya Pandya、Mikayla Deckard、Andrew J. Munoz和Fred Bunz研究了肿瘤抑制蛋白p53，该蛋白在预防癌症中发挥关键作用。他们的研究揭示了p53如何影响癌细胞生长、治疗耐药性以及潜在药物靶点，为未来的癌症治疗提供了新的见解。

p53蛋白在预防癌症中起着至关重要的作用，它通过阻止不受控制的细胞生长来发挥作用。然而，许多癌症会突变或抑制p53，从而促进肿瘤的发展并使其对治疗产生耐药性。在这项研究中，研究人员恢复了结直肠癌细胞中的p53功能，结果发现细胞生长速度减缓，细胞衰老（senescence）增加，并且对放射治疗的敏感性增强。这些发现表明，p53的状态会影响癌症的进展和对治疗的反应，使其成为新疗法的有前景的靶点。

研究还考察了hTERT-RPE1细胞，这是一种用于研究的非癌性人类细胞。当这些细胞中的TP53基因被破坏时，它们的生长速度加快，并且对放射治疗的耐药性增强，这进一步证实了p53在防止癌性生长中的作用。

另一个关键发现是在hTERT-RPE1细胞的一个亚群中发现了一种之前未被注意到的p53突变（A276P）。这种突变削弱了p53调节某些基因的能力，但并未影响其控制钙信号传导的能力，而钙信号传导对细胞存活至关重要。这种突变的意外出现表明，即使是非癌性细胞也可能获得模仿早期癌症发展的遗传变化。这一见解有助于科学家更好地理解癌症是如何演变并产生耐药性的。

“保留野生型TP53的癌症可能包含其他克隆改变，使其前体能够绕过p53介导的生长抑制。”

研究的一个突破是发现了两个新的p53调控基因，这些基因可能对癌症治疗具有重要意义。第一个是ALDH3A1，它有助于解毒有害物质，并可能影响癌细胞对氧化应激的耐药性。第二个是NECTIN4，这是一种在许多侵袭性癌症（包括膀胱癌和乳腺癌）中发现的蛋白。值得注意的是，NECTIN4是FDA批准用于膀胱癌治疗的药物enfortumab vedotin的靶点。这些发现提供了新的潜在药物靶点，并可能改善仍保留部分p53功能的癌症的治疗。

总这项研究强调了p53在癌症生物学中的关键作用，并表明恢复p53功能可能使肿瘤对放射治疗和化疗更加敏感。新发现的p53调控基因提供了新的靶向癌症治疗机会。随着进一步的研究，这些发现可能会导致新的精准医疗策略，利用p53的天然肿瘤抑制能力。