脑脊液中 orexin A 水平对阿尔茨海默病患者抑郁与脑萎缩关联的介导作用及预测价值

为探究阿尔茨海默病（AD）患者抑郁的临床特征及相关机制，首都医科大学附属北京天坛医院研究人员开展研究，发现脑脊液中 orexin A 水平升高可介导脑萎缩与抑郁的关联，对预测 AD 患者抑郁有重要意义。

　　

研究背景

在神经医学领域，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）如同一个棘手的谜题，困扰着无数科研人员和临床医生。AD 患者常常伴有各种神经精神症状，其中抑郁的出现频率相当高，严重影响患者的生活质量，还加速了认知功能的衰退。据相关研究表明，轻度、中度和重度 AD 患者中抑郁的患病率分别可达 37%（95% CI 30 - 44%）、40%（95% CI 31 - 48%）和 37%（95% CI 16 - 57%） ，并且抑郁使患 AD 的风险增加两倍多 。然而，AD 患者抑郁的临床特征并不统一，背后的发病机制更是扑朔迷离。

在 AD 的病理进程中，细胞外不溶性 β 淀粉样蛋白（Aβ）斑块和细胞内磷酸化 tau（P - tau）神经原纤维缠结是典型的病理标志，它们干扰着神经递质的释放，导致多种神经递质失衡，这可能是 AD 合并抑郁（AD - D）的神经化学基础。近年来，orexin 能系统在抑郁中的作用逐渐受到关注。orexin 能系统由 orexin 及其受体组成，orexin 包含 orexin A 和 orexin B，是由下丘脑外侧产生的兴奋性神经肽 。以往对 orexin 能系统的研究主要集中在其对睡眠 - 觉醒和嗜睡症的调节上，虽然有研究发现抑郁患者和抑郁小鼠模型中 orexin 能神经元有所增加，但至今尚无针对 AD - D 患者脑脊液中 orexin 能水平的研究。

同时，AD - D 患者的大脑结构也存在异常，如丘脑、杏仁核等区域的灰质萎缩，以及与记忆形成相关的双侧结构的白质萎缩 。然而，脑脊液中 orexin 能水平与这些脑区灰质和白质体积的相关性，以及其在脑萎缩与抑郁之间的作用，还有联合脑脊液中 orexin 能水平和脑萎缩对 AD 患者抑郁的预测价值，都有待进一步探索。在这样的背景下，为了深入了解 AD - D 的临床特征和潜在机制，首都医科大学附属北京天坛医院的研究人员开展了一项具有重要意义的研究，相关成果发表在Translational Psychiatry期刊上。

研究方法

研究人员为了全面深入地探究相关问题，制定了严谨的研究方案。在样本选取方面，依据严格的纳入和排除标准，从首都医科大学附属北京天坛医院神经内科招募了 156 名受试者，分为正常对照组（NC，n = 44）、AD 无抑郁组（AD - nD，n = 73）和 AD - D 组（n = 39）。

在检测指标和技术方法上，研究人员采用了多种先进的手段。通过酶联免疫吸附测定（ELISA）来精准测量脑脊液中 orexin 能水平，涵盖 orexin A、orexin B、orexin 受体 1 和 orexin 受体 2；利用 3T 磁共振成像（MRI）扫描获取大脑结构图像，并借助 FreeSurfer 软件对图像进行处理，计算 170 个脑区的灰质和白质体积；采用实时荧光定量聚合酶链反应检测载脂蛋白 E（APOE）基因型。此外，运用一系列评定量表评估受试者的认知功能、神经精神症状和日常生活活动能力（ADL）。在数据处理阶段，运用 SPSS Statistics 软件进行统计分析，通过方差分析（ANOVA）、学生 T 检验、非参数检验、卡方检验、相关性分析、回归分析以及中介效应分析等多种统计方法，确保研究结果的准确性和可靠性。

研究结果

1. AD 患者抑郁的发生频率：在本次研究招募的 156 名受试者中，112 名 AD 患者里有 39 例存在抑郁症状，这表明 AD 患者中抑郁的发生频率高达 34.82%。
2. 各组间的基本信息及症状差异：对比 NC、AD - nD 和 AD - D 三组的人口统计学信息，发现年龄、性别、吸烟状况、教育程度、BMI 和ApoE ε4携带者状态等变量在三组间均无显著差异。在认知功能方面，AD - nD 和 AD - D 组的 MMSE、MoCA 等多个认知量表得分显著低于 NC 组，但 AD - nD 和 AD - D 组之间无显著差异。在神经精神症状上，AD - D 组的 HAMD、HAMA 等多个量表得分显著高于 AD - nD 组，表明 AD - D 组的抑郁、焦虑等症状更为严重。在 ADL 方面，AD - D 和 AD - nD 组的 ADL 量表得分均显著高于 NC 组，但两组之间无差异。
3. 脑脊液 orexin 能水平与抑郁及脑体积的关系：AD - D 组脑脊液中 orexin A 和 orexin B 水平显著高于 AD - nD 组，且 orexin A 水平与 AD 患者的 HAMD 量表得分呈显著正相关。在脑区灰质体积方面，AD - D 组多个脑区灰质体积相较于 AD - nD 组显著减少，其中右侧前腹侧丘脑核和右侧背内侧丘脑核的灰质体积与 orexin A 水平呈负相关。在脑区白质体积方面，AD - D 组多个脑区白质体积相较于 AD - nD 组显著减少，左侧杏仁核的白质体积与 orexin A 水平呈负相关。
4. orexin A 的中介效应：研究发现，脑脊液中 orexin A 水平在右侧背内侧丘脑核灰质萎缩与抑郁症状的关联中起到重要中介作用，介导了 49.6% 的总关联；在左侧杏仁核白质萎缩与抑郁症状的关联中也发挥关键中介作用，介导了 50.3% 的总关联。
5. 抑郁预测模型的建立：通过逻辑回归分析，联合脑脊液 orexin A 水平、右侧背内侧丘脑核灰质体积和左侧杏仁核白质体积构建预测模型。结果显示，该模型的受试者工作特征曲线下面积（AUC）达到 0.841，具有较高的预测效能。

研究结论与意义

这项研究意义重大，为 AD - D 的研究带来了新的突破。研究明确了 AD 患者中抑郁的高发性，且发现脑脊液中 orexin A 水平与 AD 患者的抑郁密切相关。AD - D 患者的右侧背内侧丘脑核灰质和左侧杏仁核白质存在显著萎缩，而脑脊液中升高的 orexin A 水平在介导这些脑区萎缩与抑郁的关联中起着关键作用。联合脑脊液 orexin A 水平、左侧杏仁核白质体积和右侧背内侧丘脑核灰质体积构建的模型，对预测 AD 患者抑郁的发生具有很高的价值。这一研究为降低脑脊液中 orexin A 水平、改善脑萎缩从而缓解 AD 患者抑郁症状提供了有力的临床证据，为 AD - D 的治疗和干预开辟了新的方向，也为后续进一步深入研究 AD - D 的发病机制和治疗策略奠定了坚实基础。未来研究可以进一步纳入非 AD 的抑郁患者，深入探究 orexin 能系统的变化，同时通过纵向研究更深入地剖析抑郁与脑结构变化之间的复杂关系。