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为解决 Nance–Horan 综合征（NHS）遗传病因不明等问题，温州医科大学研究人员对一中国家庭开展研究。结果发现NHS基因新致病变体，拓展突变谱。推荐阅读，助您了解 NHS 最新研究进展，把握科研前沿。
研究背景
在神秘的基因世界里，有一种极为罕见的疾病 ——Nance–Horan 综合征（NHS），它又被称为白内障 - 牙综合征。这是一种 X 连锁显性遗传疾病，就像一个隐藏在基因密码中的 “捣蛋鬼”，一旦染色体 Xp22.2 - Xp22.13 上的NHS基因出现致病性变异，麻烦就来了。
NHS 的临床表现十分复杂，患者往往会出现先天性白内障，这就像是眼睛的 “窗户” 被蒙上了一层雾，严重影响视力。除此之外，还伴随着面部畸形、牙齿异常，甚至在某些情况下，患者会出现智力障碍。而且，男性患者和女性患者的症状还不太一样，男性患者通常症状更严重，比如会有先天性白内障、小角膜、眼球震颤、小眼症、青光眼，还有螺丝刀状的门牙、牙缝过宽、发育迟缓以及智力残疾等问题；而女性患者作为杂合子，症状一般相对较轻，但也会有后 Y 缝白内障、面部特征和典型的牙齿异常等情况。
不过，这个疾病可不好诊断。先天性白内障虽然是 NHS 的主要表现，但在早期，它很容易和其他原因导致的白内障混淆。而且，NHS 患者的症状还存在很大的个体差异，不同的致病基因变异可能导致不同的临床表现，这让医生们在诊断和治疗时面临很大的挑战。此外，虽然已经发现了不少与 NHS 相关的致病基因变异，但这个疾病的致病机制还没有完全搞清楚。因此，找到新的致病基因变异，深入了解 NHS 的发病机制，对于提高诊断准确性、为患者提供更有效的遗传咨询和治疗至关重要。
为了攻克这些难题，温州医科大学的研究人员在《BMC Ophthalmology》期刊上发表了一篇名为 “Novel frameshift variant in NHS gene in a Chinese family with Nance–Horan syndrome” 的论文。他们通过研究，发现了一个中国家庭中 NHS 的新致病基因变异，这不仅扩大了NHS基因的突变谱，还为 NHS 患者的遗传咨询提供了重要依据，意义十分重大。
研究方法
研究人员为了揭开这个家族疾病的神秘面纱，采用了几种关键技术方法。首先是全外显子测序技术，它就像是基因世界的 “探测器”，能够对受影响个体的 DNA 样本进行全面检测，找出基因上的各种变异；接着使用 Sanger 测序技术，它可以对目标 DNA 片段进行精确验证，确保找到的变异是真实可靠的；最后利用生物信息学分析，通过各种数据库和预测工具，对变异进行注释和致病性评估，判断这个变异是不是 “真凶”。
研究结果
- 临床评估：研究人员发现了一个特别的中国家庭，这个家庭里有 4 个人都患有先天性白内障。先来说说这个家庭的 “小主角”——9 岁的 III:1 小朋友，她和 8 岁的妹妹 III:2 因为双侧晶状体混浊来到温州医科大学附属眼视光医院的白内障科就诊。她们的妈妈 II:6 和弟弟 III:3 也有同样的症状。III:1 小朋友是早产儿，她不仅有先天性白内障、先天性上睑下垂、外斜视，还有先天性心脏病（主动脉瓣狭窄和动脉导管未闭）。她的面部也有一些轻微异常，额头又宽又高，鼻孔朝前，嘴巴小小的，耳朵还有点长，门牙有点像螺丝刀的形状，磨牙则像桑葚一样。经过眼科检查，发现她的角膜直径、眼轴长度都有异常，眼底也有改变，做了白内障手术后，视力才有所改善。
III:2 小朋友虽然是足月出生，但出生时的一些测量数据没记录下来。她在 5 岁时因为外斜视去医院治疗，结果发现还有先天性白内障和先天性上睑下垂。她的面部也有和姐姐类似的异常，牙齿也是螺丝刀状门牙和桑葚状磨牙，牙缝还很宽。在医院做白内障手术前的检查发现，她的晶状体混浊在胚胎核后方，角膜直径和眼轴长度也不正常，眼底同样有问题，手术后视力也有了不同程度的提高。
III:3 小朋友也是足月出生，5 岁时在当地医院做了双侧先天性白内障手术，但当时晶状体混浊的类型没评估出来。他的面部异常更明显，脸又长又窄，额头宽高，还有其他一些面部特征和牙齿问题，甚至还有点口吃和轻度的双侧扁平足。眼科检查发现他有水平眼球震颤、先天性上睑下垂和外斜视，眼轴长度也有异常，眼底同样有病变。
II:6 妈妈因为错过了白内障手术的最佳时机，现在左眼只能感受到光。她和孩子们有相似的面部特征，但具体的牙齿情况没收集到。
- 遗传分析：研究人员经过一番努力，终于找到了这个家族患病的 “罪魁祸首”——NHS基因上的一个新的致病性变异。在NHS基因的第 7 外显子上，有一个碱基对 A 缺失了，这就像是基因密码里少了一个关键字母，导致基因 “翻译” 过程出现错误，在第 579 密码子处发生移码，翻译提前终止，产生了一个截断的蛋白质。通过 Sanger 测序验证，发现这个变异在患病的妈妈、弟弟妹妹身上都存在，而在其他正常的家庭成员身上没有。这个变异在之前的数据库里都没出现过，但根据相关标准，它被判定为致病性变异。而且，这个变异会影响NHS基因部分异构体的表达，通过序列比对还发现，变异位点对应的氨基酸在不同物种中高度保守。
研究结论与讨论
总的来说，温州医科大学的研究人员在这个中国家庭中发现了NHS基因的新变异（c.1735delA: p.R579Gfs*91），这为 Nance–Horan 综合征的致病基因变异谱增添了新的成员，让我们对这种疾病的认识又前进了一步。
从临床症状方面来看，这个家族的患者表现出了多样化的症状，既有常见的先天性白内障、牙齿和面部异常，还有一些之前在 NHS 患者中很少报道的症状，比如先天性上睑下垂、高度近视。特别是高度近视，研究人员还提供了详细的眼轴长度数据和眼底图像，这对进一步了解 NHS 的眼部病变有很大帮助。而且，III:1 小朋友还出现了先天性心脏病，这是首次在女性 NHS 患者中发现心脏缺陷，为研究 NHS 与心脏疾病的关系提供了新线索。
在致病机制方面，虽然目前还没有完全搞清楚，但这个新变异的发现，让我们离真相又近了一步。它可能导致蛋白质合成异常，影响细胞的正常功能，进而引发各种症状。不过，为什么女性患者在携带致病基因的情况下，症状会和男性患者有所不同，还需要更多的研究来解释，比如 X 染色体失活的影响等。
这项研究的意义非凡。它为 NHS 的诊断提供了更多的基因依据，以后医生在遇到类似病例时，可以更准确地判断是不是 NHS，提高诊断效率。同时，也为患者及其家属提供了更精准的遗传咨询，让他们了解疾病的遗传规律，提前做好预防和应对措施。此外，对于 NHS 发病机制的研究也有推动作用，为未来开发更有效的治疗方法打下了坚实的基础。相信随着研究的不断深入，我们会对 Nance–Horan 综合征有更全面、更深入的了解，也能为患者带来更多的希望。
