揭秘 TRIM26：结直肠癌中抑制 p53 促癌的 “双面手” 及潜在治疗新靶标

为探究 TRIM26 与 p53 在结直肠癌（CRC）中的关系，[第一作者单位名称] 研究人员开展相关研究。结果发现 TRIM26 可促进 CRC 细胞增殖和肿瘤生长，或可作潜在治疗靶点。推荐一读，助您了解癌症研究新进展。

　　

在癌症研究的神秘领域中，有一个 “神秘嘉宾”——Tripartite motif-containing protein 26（TRIM26），它是一种 E3 泛素连接酶（在细胞的生命活动中，E3 泛素连接酶就像一把 “分子剪刀”，能给特定的蛋白质贴上 “降解标签”，让它们被细胞处理掉 ），属于 TRIM 家族成员。TRIM26 的基因位于染色体 6p21.33 - 6p22.2，和其他六个 TRIM 家族成员 “住” 在一起。

以往的研究发现，TRIM26 在不同的癌症中扮演着截然不同的角色。在一些癌症里，它像是勇敢的 “抗癌卫士”。比如在非小细胞肺癌细胞中，它能抑制细胞生长；在乳头状甲状腺癌细胞中，它能抑制细胞的增殖、转移和生长；在肝细胞癌中，它能通过促进铁死亡（一种特殊的细胞死亡方式）来发挥肿瘤抑制作用。但在另一些癌症中，它却 “叛变” 成为 “致癌帮凶”。在膀胱癌细胞中，它能促进细胞的增殖、迁移和侵袭；在胶质母细胞瘤中，它能稳定 SOX2 蛋白，增强其致癌活性；在鼻咽癌中，它能削弱免疫反应。可到底是什么决定了 TRIM26 的 “善恶” 行为，目前还不清楚。而且，也没有研究探索过它的这些作用和肿瘤抑制蛋白 p53（p53 就像细胞的 “守护者”，能在细胞受到各种压力时，激活一系列对细胞周期控制、衰老、DNA 修复、细胞凋亡等至关重要的基因 ）之间有什么关系。

为了揭开这些谜团，来自 [第一作者单位名称] 的研究人员在《期刊原文名称》上发表了一篇名为《论文原文标题》的论文。他们经过一系列深入研究后发现，在结直肠癌（CRC）中，TRIM26 就像一个隐藏在暗处的 “破坏者”，通过抑制 p53 的功能来促进肿瘤的生长。这一发现为我们了解癌症的发生发展机制提供了新的线索，也为未来开发治疗结直肠癌的新方法指明了潜在方向，意义十分重大。

研究人员在这次研究中，主要运用了几种关键技术方法。他们使用了细胞实验技术，通过对 CRC 细胞进行操作，观察 TRIM26 表达变化对细胞的影响；还进行了动物实验，利用裸鼠构建结直肠癌异种移植模型，验证 TRIM26 在体内对肿瘤生长的作用；同时运用了生物化学技术，像免疫共沉淀、蛋白质印迹等，来探究 TRIM26 与 p53、MDM2（MDM2 是 p53 的 “监管者”，能通过泛素化依赖的蛋白水解作用来调节 p53 的稳定性 ）之间的相互作用以及它们的结合位点。

下面我们来看看具体的研究结果：

• TRIM26 促进结直肠癌细胞的增殖和生长：研究人员通过分析 TCGA 数据库发现，TRIM26 在结肠腺癌组织中的 RNA 水平比健康结肠组织高很多，这暗示它可能对癌症发展有促进作用。为了验证这一点，他们在 HCT116 CRC 细胞中进行了集落形成和生存实验。结果显示，过表达 TRIM26 后，CRC 细胞的集落形成能力增强；而敲低 TRIM26 后，集落形成受到抑制。而且，这种影响在 p53 正常的 HCT116 细胞中更为明显。同时，过表达 TRIM26 能促进细胞增殖，敲低则抑制增殖，这表明 TRIM26 能促进 CRC 和黑色素瘤细胞的增殖和生长，并且部分依赖于 p53，不过它在癌细胞中可能还有不依赖 p53 的致癌活性。
• TRIM26 通过抑制 p53 活性促进异种移植结直肠肿瘤的生长：研究人员进行了异种移植实验，将过表达 TRIM26 的 HCT116^p53+/+或 HCT116^p53–/–细胞接种到裸鼠体内。结果发现，过表达 TRIM26 的 CRC 细胞能显著促进异种移植肿瘤的生长，并且在 HCT116^p53+/+细胞来源的肿瘤中，这种促进作用更明显。进一步研究发现，过表达 TRIM26 会使 HCT116^p53+/+细胞来源的肿瘤中 p53 蛋白水平降低，p53 靶基因（如 BAX 和 p21）的蛋白水平也明显降低，这说明 TRIM26 可能通过抑制 p53 活性来促进肿瘤生长。
• TRIM26 降低结直肠癌细胞中 p53 的水平和活性：在 HCT116^p53+/+细胞中，研究人员分别敲低和过表达 TRIM26。敲低 TRIM26 后，p21 的蛋白质和 RNA 水平升高，内源性 p53 的蛋白质水平也升高；而过表达 TRIM26 则出现相反的结果，p53 的蛋白质水平降低，但 RNA 水平不受影响。此外，敲低 TRIM26 会增加 BAX 和裂解的 PARP 水平，过表达则降低它们的表达，这表明 TRIM26 可能抑制 p53 依赖的细胞凋亡。同时，研究人员还发现，过表达 TRIM26 会减少细胞核中 p53 的蛋白质水平，敲低则会增加。通过评估 p53 蛋白的半衰期，他们发现敲低 TRIM26 会延长 p53 的半衰期，过表达则会缩短，这说明 TRIM26 能使 p53 蛋白不稳定，从而抑制其活性。
• TRIM26 使 p53 泛素化并增强 MDM2 对 p53 的泛素化作用：研究人员进行了细胞 p53 泛素化实验，发现 TRIM26 主要在细胞核中使 p53 泛素化。在 p53/MDM2 双敲除的小鼠胚胎成纤维细胞（MEF - DKO）和人肺癌 H1299 细胞（p53 缺陷型）中实验发现，过表达 TRIM26 能使 p53 发生基础水平的泛素化，虽然它对 p53 的泛素化活性不如 MDM2，但在 MDM2 存在的情况下，它能进一步增强 p53 的泛素化，这表明 TRIM26 能通过使 p53 泛素化来介导其蛋白降解，并增强 MDM2 介导的 p53 泛素化。
• TRIM26 与 p53 和 MDM2 相互作用并促进它们的相互作用：通过免疫荧光分析，研究人员发现 TRIM26 主要分布在细胞质中，但它在细胞核中与 p53 共定位，在细胞质中与 MDM2 共定位。进一步的蛋白质 - 蛋白质相互作用实验证实，TRIM26 能与 p53 和 MDM2 相互结合，形成复合物。而且，敲低 TRIM26 会削弱内源性 p53 - MDM2 的相互作用，过表达则会增强这种相互作用，这说明 TRIM26 可能通过形成复合物来促进 MDM2 对 p53 蛋白的泛素化作用。
• TRIM26 与 p53 和 MDM2 的 C 末端结合：研究人员通过 GST 融合蛋白 - 蛋白质相互作用实验，确定了 TRIM26 与 p53 和 MDM2 的结合位点。结果发现，TRIM26 能与 p53 的全长及其 C 末端结构域（aa291 - 393）结合，也能与 MDM2 的全长及其 C 末端结构域（aa294 - 494）结合。同时，p53 与 TRIM26 的 C 末端 PRYSPRY 结构域（aa301 - 539）结合，MDM2 与 TRIM26 的 N 末端结构域（aa1 - 300）结合，这表明 p53 和 MDM2 在与 TRIM26 结合时不会相互竞争。

综合研究结果和讨论部分，我们可以知道，TRIM26 在结直肠癌中扮演着致癌的角色。它通过直接与 p53 的 C 末端结合并使其泛素化，导致 p53 蛋白不稳定和降解，同时还能增强 MDM2 对 p53 的泛素化作用，从而抑制 p53 的活性。这一系列操作促进了结直肠癌细胞的增殖和生长，以及异种移植肿瘤的形成。

这项研究意义非凡。它揭示了 TRIM26 在结直肠癌中的致癌机制，让我们对癌症的发生发展过程有了更深入的认识。而且，TRIM26 有望成为未来开发结直肠癌治疗方法的潜在靶点，为攻克这一顽疾带来了新的希望。不过，目前还有一些问题有待进一步研究，比如 TRIM26 的表达水平对结直肠癌患者预后有什么影响？它是否会促进其他携带野生型 p53 的癌症生长？在携带突变型 p53 的恶性肿瘤中，它是否能作为肿瘤抑制因子发挥作用？相信随着研究的不断深入，这些问题都能得到解答，为癌症治疗领域带来更多突破。