靶向 AKT 联合化疗有望攻克骨肉瘤，揭秘 SOX2 背后的抗癌新路径

为解决骨肉瘤缺乏有效靶向治疗的问题，上海长征医院的研究人员开展 AKT 与骨肉瘤关系的研究。结果发现 AKT 促进 SOX2 过表达等，且联合治疗可抑制肿瘤生长。这为骨肉瘤治疗提供新思路，强烈推荐科研读者阅读。

　　

骨肉瘤（Osteosarcoma，OS）是一种极其凶险的原发性恶性骨肿瘤，特别爱 “盯上” 儿童和青少年。它就像一个隐藏在身体里的 “小恶魔”，不仅有着极高的复发和早期转移倾向，尤其是喜欢转移到肺部，而且对常规化疗还很容易产生耐药性。在过去的三十年里，尽管医生们一直在努力，尝试了各种强化治疗方案，但患者的预后情况依旧没有明显改善。这可把医学专家们愁坏啦，他们迫切需要找到新的治疗策略，来打败这个顽固的 “小恶魔”。

在寻找治疗骨肉瘤新方法的道路上，科学家们发现了一个关键 “角色”——SOX2。很多研究都表明，SOX2 在多种癌症的发生和发展过程中都起到了推波助澜的作用。在骨肉瘤里，高表达的 SOX2 更是与肿瘤的侵袭性变强、转移增加、化疗耐药以及预后不良紧密相关。要是能针对 SOX2 进行治疗，说不定就能把那些导致肿瘤复发的癌症干细胞给消灭掉。可 SOX2 是一种 “难以捉摸” 的转录因子，直接针对它进行治疗在技术上困难重重。于是，找出那些让 SOX2 异常高表达的分子机制，就成了开发新疗法的关键。

上海长征医院的研究人员为了解开这个难题，在《Nature Reviews Clinical Oncology》期刊上发表了一篇名为《AKT promotes SOX2 overexpression and confers chemoresistance in osteosarcoma by preventing SOX2 degradation》的论文。他们经过一系列研究发现，AKT 在促进骨肉瘤中 SOX2 的过表达、增强肿瘤干性（肿瘤干细胞所具有的自我更新、分化等特性）和化疗耐药性方面起着至关重要的作用。而且，他们还惊喜地发现，使用 AKT 抑制剂 MK2206 联合化疗，能够显著抑制骨肉瘤的肿瘤生长。这一发现为治疗难治性骨肉瘤带来了新的希望，就像是在黑暗中找到了一盏明灯。

为了开展这项研究，研究人员用到了好几种关键技术方法。他们通过筛选小分子激酶抑制剂库，来寻找与 SOX2 表达相关的激酶；运用蛋白质印迹（Western blot，一种检测蛋白质表达水平的实验技术）和免疫组织化学染色（Immunohistochemical staining，用于检测组织中特定蛋白的表达和定位），分析 SOX2 和 AKT 等蛋白在组织和细胞中的表达情况；构建稳定细胞系和进行基因敲低实验，探究相关基因的功能；还有进行体内肿瘤异种移植实验（PDX，将患者的肿瘤组织移植到动物体内，模拟人体肿瘤环境），验证联合治疗的效果。

下面咱们来详细看看他们的研究结果：

• SOX2 在骨肉瘤中显著上调且与患者预后密切相关：研究人员通过蛋白质印迹和免疫组织化学染色发现，骨肉瘤患者肿瘤组织中的 SOX2 表达明显高于癌旁组织。进一步分析发现，SOX2 高表达的患者总生存期更短。这就像是给医生们一个警示信号，SOX2 很可能是骨肉瘤治疗的一个关键靶点。
• SOX2 促进骨肉瘤细胞在体外的增殖、迁移和干性：研究人员在多种骨肉瘤细胞系中，用 shRNA 介导的 SOX2 敲低实验验证了它的功能。结果发现，敲低 SOX2 后，细胞的活力、增殖能力、迁移能力都明显下降，肿瘤干细胞形成肿瘤球的能力也变弱了。这说明 SOX2 就像一个 “帮凶”，在骨肉瘤细胞的 “恶行” 中起到了重要作用。
• 鉴定 AKT 是骨肉瘤细胞中维持 SOX2 高表达所必需的激酶：为了找到影响 SOX2 表达的激酶，研究人员用针对 80 种主要细胞激酶的抑制剂库处理 SOX2 阳性的 143B 细胞。结果发现，AKT 抑制剂能有效下调 SOX2 的表达。后续实验表明，敲低 AKT 会使 SOX2 蛋白水平下降，但对 mRNA 水平没什么影响，而且 AKT 和 SOX2 蛋白水平在细胞系和肿瘤中呈正相关。这就表明 AKT 和 SOX2 之间存在着紧密的联系。
• AKT 磷酸化并保护 SOX2 免受 E3 连接酶介导的泛素化和降解：研究发现，AKT 通过磷酸化 SOX2 的 T116 位点来稳定 SOX2。敲低 E3 连接酶 UBR5 和 CHIP 能阻止 MK2206 诱导的 SOX2 降解，而过表达 UBR5 和 CHIP 则会降低 SOX2 蛋白水平和半衰期。此外，MK2206 处理会增强 SOX2 与 UBR5 和 CHIP 的相互作用。这一系列实验揭示了 AKT 保护 SOX2 的具体机制。
• AKT - SOX2 轴对骨肉瘤的癌症干性和化疗敏感性至关重要：研究人员检测了骨肉瘤组织中 SOX2 和 p - AKT 的表达，发现它们在化疗耐药组织中高表达，且呈正相关。通过对癌症干细胞的分析发现，SOX2 和 p - AKT 的表达与癌症干性相关。敲低 SOX2 或 AKT 能增加骨肉瘤细胞对顺铂的敏感性，而 SOX2 过表达则会使细胞对顺铂耐药。这说明 AKT - SOX2 轴在调节骨肉瘤的化疗敏感性方面起着关键作用。
• MK2206 克服骨肉瘤干性并与顺铂协同治疗：研究人员发现，MK2206 能抑制骨肉瘤细胞的干性，联合顺铂治疗在体外和体内都有显著的协同抑制效果，能有效抑制肿瘤生长、促进细胞凋亡。这为骨肉瘤的治疗提供了一种新的联合治疗方案。

研究人员通过这些研究，明确了 AKT 在骨肉瘤中促进 SOX2 过表达、增强肿瘤干性和化疗耐药性的关键作用。这一发现意义重大，不仅为骨肉瘤的治疗找到了一个有潜力的新靶点 AKT，还揭示了 AKT - SOX2 轴在骨肉瘤发展过程中的重要调控机制。而且，他们提出的 AKT 抑制剂联合化疗的治疗策略，为改善骨肉瘤患者的预后带来了新的希望。未来，如果能进一步开展临床试验验证这种联合治疗方法的效果，或许就能给那些深受骨肉瘤折磨的患者带来真正有效的治疗方案，帮助他们战胜这个可怕的 “小恶魔”。