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为解决晚期 GBC 治疗方案选择难题，上海东方肝胆外科医院研究人员对比 Tislelizumab 联合化疗与联合 Lenvatinib 的疗效。结果显示前者更优，能延长患者生存期。该研究为晚期 GBC 治疗提供重要参考，推荐科研读者阅读。
胆囊癌（Gallbladder cancer，GBC）是一种让人头疼的恶性肿瘤，它就像隐藏在身体里的 “小恶魔”，恶性程度高，还特别喜欢转移 。手术切除原本是治愈它的希望之光，可现实却很残酷，大约 60% 的患者在确诊时就已经没办法进行手术了，而且常规化疗对它也不太管用，目前化疗的客观缓解率（Objective response rate，ORR）只有 26%，患者的中位生存时间也仅仅 11.7 个月，这让医生和患者都感到十分无助。
近年来，虽然免疫疗法（Immunotherapy）、靶向疗法（Targeted therapy）等新的治疗手段不断涌现，给癌症治疗带来了新的希望，但在胆囊癌的治疗上，仍然存在很多未知。就像在黑暗中摸索，不知道哪条路才是真正的出路。比如，程序性死亡蛋白 1（Programmed cell death protein 1，PD-1）抑制剂和靶向药物对恶性肿瘤有显著疗效，可在胆囊癌治疗方面，很少有临床研究去探索 PD-1 抑制剂联合化疗和联合靶向药物，哪种方案更好。在这样的背景下，上海东方肝胆外科医院的研究人员决心找到答案，为胆囊癌患者开辟新的治疗道路。
于是，研究人员经过努力研究，在《BMC Gastroenterology》期刊上发表了名为 “Tislelizumab combined with gemcitabine and TS-1 chemotherapy versus tislelizumab combined with lenvatinib in advanced gallbladder cancer: a retrospective study” 的论文。他们发现，替雷利珠单抗（Tislelizumab）联合吉西他滨（Gemcitabine）和替吉奥（TS-1）化疗（以下简称 “替雷利珠单抗联合 GS 化疗”），能为晚期胆囊癌患者提供更安全、更有效的治疗选择，这一发现就像在黑暗中点亮了一盏明灯，给患者带来了新的希望。
为了开展这项研究，研究人员运用了几种关键技术方法。他们进行回顾性研究，从 2019 年 6 月到 2022 年 6 月在上海东方肝胆外科医院治疗的胆囊癌患者中筛选出符合条件的病例。依据实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST 1.1）来评估肿瘤的治疗效果，看肿瘤是完全缓解（Complete remission，CR）、部分缓解（Partial remission，PR）、病情稳定（Stable disease，SD）还是疾病进展（Disease progression，PD）。同时，按照美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）判断治疗过程中的不良事件。还使用统计分析方法，像卡方检验、独立样本 t 检验和 Kaplan-Meier 法，来分析数据，找出不同治疗方案之间的差异 。
下面来看看研究结果。在 “一般结果” 方面，研究人员把 61 位符合条件的晚期胆囊癌患者分成了两组，一组是替雷利珠单抗联合 GS 化疗组，有 32 人；另一组是替雷利珠单抗联合仑伐替尼（Lenvatinib）组，有 29 人。这些患者在年龄、性别、是否感染过肝炎病毒、是否有胆结石等基本特征上没有明显差异，而且两组患者的肿瘤突变负荷（Tumor mutational burden，TMB）值和常见的突变基因也差不多，最常见的突变基因有 TP53、CDKN2A、ARID1A、SMAD4 和 ERBB2。这就像是两个实力相当的队伍，站在了同一起跑线上，准备进行一场治疗效果的大比拼。
“疗效和预后分析” 的结果让人眼前一亮。到 2022 年 6 月底，化疗组的中位总生存期（Overall survival，OS）是 17.8 个月，比仑伐替尼组的 12.5 个月要长得多；化疗组的中位无进展生存期（Progression-free survival，PFS）是 12.1 个月，也明显长于仑伐替尼组的 5.1 个月。从客观缓解率（ORR）和疾病控制率（Disease control rate，DCR）来看，化疗组分别是 59.38% 和 71.9%，而仑伐替尼组只有 31.03% 和 55.2%。从一些患者的 CT 检查结果中能直观地看到，化疗组患者的肿瘤明显缩小，有的肿瘤直径缩小超过 30%，达到了部分缓解的标准，还有一位有肺转移的患者，治疗后肿瘤明显缩小，部分都消失了。而且化疗组患者治疗三个月后，肿瘤标志物 CA199 的值普遍下降，明显低于仑伐替尼组。这些数据就像一个个有力的证据，证明了替雷利珠单抗联合 GS 化疗的效果更好。
在 “不良事件” 方面，两组患者治疗相关不良事件（Treatment-related adverse events，TRAEs）的发生率差不多，替雷利珠单抗联合 GS 化疗组是 84.37%，替雷利珠单抗联合仑伐替尼组是 89.65%，而且都没有出现与药物相关的死亡病例。不过，两组的副作用表现不太一样，化疗组常见的副作用是恶心、呕吐、疲劳和粒细胞减少，仑伐替尼组则更容易出现皮疹和口腔溃疡。但好在这些副作用大多是 1 - 2 级，症状比较轻，经过对症治疗后，患者都能继续接受治疗。虽然也出现了 7 例 3 级免疫相关不良事件（Immune-related adverse events，IRAEs），像肺炎、心肌炎等，但经过停药和使用糖皮质激素积极治疗后，症状也都得到了改善。这说明两种治疗方案虽然都有副作用，但在医生的精心处理下，患者都能承受。
最后来看看研究结论和讨论。这次研究表明，替雷利珠单抗联合 GS 化疗对晚期胆囊癌患者来说，确实是一种更有效的治疗选择。化疗不仅能直接作用于肿瘤细胞，还能影响肿瘤微环境，促进抗原表达和抗肿瘤免疫反应，和免疫治疗联合起来，能发挥协同作用，延长患者的生存期。在研究中，近 31% 的患者生存期超过了两年，这和以前报道的晚期胆囊癌患者中位生存期只有 6 - 9 个月相比，进步非常明显。
不过，研究人员也很清楚，这项研究还有一些局限性。它是单中心试验，样本数量相对较少，所以得出的结果还需要更多更严谨的临床研究来进一步验证。而且，虽然发现替雷利珠单抗联合化疗能提高治疗效果，但整体的缓解率还是不够高，还有很大的提升空间。另外，对于这些患者在手术前是否应该进行免疫治疗，也还需要进一步评估。
但不管怎么说，这项研究为胆囊癌的治疗提供了重要的参考，就像在探索胆囊癌治疗的道路上，研究人员找到了一块重要的基石，为后续的研究和治疗指明了方向。未来，随着研究的不断深入，相信会有更多更好的治疗方案出现，帮助胆囊癌患者战胜这个可怕的 “小恶魔”，重获健康和希望。
