激活转录因子 3：宫颈癌治疗新希望？—— 调控氧化应激、基因表达与肿瘤抑制的深度探索

为探究 ATF3 对 HPV 阳性宫颈癌细胞的影响，研究人员开展其对转移相关基因、氧化应激及 DNA 损伤调控作用的研究。结果发现 ATF3 可调节氧化应激和 DNA 损伤，抑制转移。这为宫颈癌治疗提供新方向，值得科研读者一读。

　　

在癌症研究的领域里，宫颈癌一直是备受关注的焦点。其中，人乳头瘤病毒（HPV）感染与宫颈癌的发生发展紧密相关。在这场与宫颈癌的 “战斗” 中，有一个关键角色 —— 激活转录因子 3（ATF3），它在宫颈癌的发展进程中有着独特的作用。

ATF3 是一种至关重要的转录因子，参与人体多种癌症的发生发展过程，尤其在应对细胞应激方面表现突出。在宫颈癌的研究中，它被视为潜在的肿瘤抑制因子。研究发现，ATF3 在 HPV 阳性的宫颈癌细胞（如 HeLa 和 Ca Ski 细胞）中过表达时，能通过抑制 NF-κB p65 信号通路，诱导癌细胞凋亡和细胞周期停滞。不仅如此，它还能通过阻止 E6 相关蛋白（E6AP）与 HPV 的 E6 癌蛋白结合，稳定 p53 蛋白，发挥肿瘤抑制功能。

不过，ATF3 在宫颈癌中的作用仍有许多未解之谜。比如，它对 HPV16 和 18 E6/E7 癌转录本表达水平的转录活性影响尚不明确。SHARP1 作为一种基本螺旋 - 环 - 螺旋转录抑制因子，在多种癌症中调节恶性行为，但它与 ATF3 在 p53 缺失的宫颈癌细胞中的直接关系还在探索之中。基质金属蛋白酶 - 1（MMP1）在宫颈癌进展中作用显著，参与细胞外基质降解，促进肿瘤侵袭和转移，然而它与 ATF3 在宫颈癌细胞中的关系也有待明确。此外，ATF3 与活性氧（ROS）在宫颈癌中的直接相互作用，以及 ATF3 在 DNA 损伤反应中的具体机制，都需要进一步研究。

为了深入了解这些问题，科研人员展开了探索，并在《BMC Cancer》期刊上发表了题为 “Activating transcription factor 3 modulates oxidative stress, DNA damage, and metastasis-related gene expression in HPV-positive cervical cancer cells” 的论文。研究发现，ATF3 可通过调节氧化应激和 DNA 损伤，选择性靶向参与转移的基因，从而抑制宫颈癌肿瘤生长。这一发现为将 ATF3 作为治疗靶点，改善宫颈癌治疗效果提供了理论依据。

在研究过程中，科研人员运用了多种关键技术方法。他们对 HeLa 和 Ca Ski 细胞进行培养，并将携带 ATF3 基因的质粒转染到细胞中。通过荧光显微镜、流式细胞术评估转染效率，用蛋白质免疫印迹法（Western blotting）和蛋白质定量分析（Bradford protein assay）检测 ATF3 蛋白表达。利用实时荧光定量聚合酶链式反应（RT-qPCR）测定相关基因的表达水平，借助 DCFH-DA 染色结合流式细胞术检测细胞内 ROS 水平，采用彗星试验（Comet assay）评估 DNA 损伤情况，最后使用统计学软件进行数据分析。

研究结果令人眼前一亮。在转染重组载体实验中，荧光显微镜和流式细胞术检测发现，72 小时后超过 80% 的 HeLa 和 Ca Ski 细胞成功转染了携带 ATF3 基因的质粒，且转染组中 ATF3 蛋白表达显著增加。这表明质粒成功进入细胞并发挥了作用，为后续研究奠定了基础。

在探究 ATF3 过表达对基因表达的影响时，RT-qPCR 分析显示，ATF3 过表达使 HeLa 和 Ca Ski 细胞中 MMP1 表达显著降低，但对 SHARP1 和 E6/E7 表达无显著影响。这意味着 ATF3 可能通过降低 MMP1 表达，抑制宫颈癌细胞的转移，不过它与 SHARP1 和 E6/E7 之间的关系并不紧密。

在研究 ATF3 过表达对细胞内 ROS 水平的影响时，科研人员发现，与对照组相比，ATF3 过表达的 HeLa 和 Ca Ski 细胞中 ROS 水平显著升高。这说明 ATF3 过表达会导致细胞内 ROS 积累，而 ROS 的积累往往会引发一系列细胞变化。

进一步的彗星试验表明，转染携带 ATF3 基因质粒的细胞中，出现长尾巴的细胞增多，意味着 DNA 双链断裂（DSB）的发生率更高。这揭示了 ATF3 过表达引发的 ROS 积累会导致氧化 DNA 损伤，形成 DSB，影响细胞的正常功能。

在讨论部分，研究人员深入分析了这些结果的意义。MMP1 与宫颈癌转移和预后密切相关，ATF3 过表达能降低 MMP1 表达，暗示它在宫颈癌中可能发挥抗转移的肿瘤抑制作用。虽然 SHARP1 在宫颈癌中的作用有待明确，但此次研究未发现 ATF3 能直接增强其 mRNA 表达。在 HPV 感染方面，ATF3 对 HPV-E6/E7 mRNA 表达没有直接调节作用，这可能与细胞内特定的辅助因子或染色质状态有关。

ROS 在宫颈癌的发展和治疗中起着关键作用。它既可以作为潜在的治疗靶点，又与肿瘤的进展相关。ATF3 过表达导致的 ROS 积累会引发 DNA 损伤，激活细胞应激反应，促使细胞周期停滞和凋亡。这表明除了之前发现的抑制 NF-κB 信号通路外，ROS 积累也是 ATF3 抑制癌细胞生长的重要途径。

这项研究意义重大。它揭示了 ATF3 在宫颈癌中的重要作用机制，为宫颈癌的治疗提供了新的潜在靶点。诱导 ATF3 表达可能成为一种治疗宫颈癌的策略，通过维持癌细胞内过高的 ROS 水平，引发氧化应激、DNA 损伤和细胞凋亡，从而抑制肿瘤生长。不过，由于 ROS 在癌症中的作用复杂，未来还需要进一步优化调节 ROS 水平的策略，在提高治疗效果的同时，减少对正常细胞的不良影响。相信随着研究的不断深入，人类在攻克宫颈癌的道路上会取得更大的进展。